ABMM - Telethon Belgique










Projets 2012-2013 - Téléthon Belgique



Les 5 projets décrits ci-dessous nous ont été proposés dans le cadre de notre appel à projets de l'an passé. Nous avons obtenu des dons pour financer 15 des 20 projets sélectionnés.

Vu la qualité et l'importance des 5 projets restants, nous avons décidé de ne pas lancer de nouvel appel d'offres avant le Téléthon 2012 et de financer en priorité ces 5 projets non sans avoir contrôlé que ceux-ci étaient encore d'actualité et nécessaires à la recherche.

En fonction des sommes récoltées cette année, nous lancerons un appel d'offres dans le courant du 1er trimestre 2013 pour les sommes qui dépasseront les 100.000 EUR nécessaires au financement des projets en question.

Vous pourrez lire un résumé de ces projets ci-dessous.

Pour soutenir la recherche, vous pouvez verser votre soutien sur le compte :

755-4705787-79

IBAN: BE58 7554 7057 8779

BIC : AXABBE22

Titulaire : ABMM Aide à la Recherche asbl
allée des Champs de Blé, 64 - 7033 CUESMES


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ou sur le dessin de Philippe GELUCK ...

Avec nos remerciements pour votre solidarité,

Jean-Marie HUET
Président


UZB – Pr Dr Sara SENECA -

Molecular diagnosis in isolated Complex I deficiency in patients. Budget : 20.000 EUR


Résumé :

La mitochondrie est le lieu où réside la production d'énergie de la cellule. Ce procédé appelé phosphorylation oxydative ou chaine respiratoire, est contrôlé au niveau génétique par 2 génomes : le génome mitochondrial et le génome nucléaire. Une anomalie dans ce système, qui est constitué de 5 complexes enzymatiques multi- mériques, provoque des maladies mettant la vie en danger.

Ces cytopathies mitochondriales forment un groupe hétérogène de pathologies avec un début possible à tout âge, et très souvent, une atteinte multi-systémique avec une préférence pour les organes et tissus les plus consommateurs d'énergie. Le diagnostic de désordre mitochondrial au niveau moléculaire est un véritable calvaire en raison du grand nombre de gènes impliqués. Les 20 dernières années, de nombreuses erreurs aussi bien dans le génome mitochondrial que nucléaire ont été rapportés comme cause de ces maladies mitochondriales

Mais malgré des efforts de recherche majeurs utilisant la technologie de séquençage de Sanger, la majorité des patients n'a pas de diagnostic au niveau moléculaire Aujourd'hui, la génération suivante des techniques de séquençage (NGS) offre l'opportunité, par un séquençage de tout l'exome, d'identifier le défaut moléculaire au niveau des gènes chez un patient isolé. Nous planifions d'investiguer une cohorte de 20 patients présentant un déficit isolé du complexe I bien documenté. Cette stratégie d'une approche jointe clinique, biochimique et génétique nous permettra non seulement d'identifier les mutations provoquant la maladie dans ces familles, mais aussi d'étendre le portfolio habituel de gènes des maladies mitochondriales. La connaissance du défaut génétique sous-jacent est essentiel pour le traitement du patient, son pronostic, la prévention et le planning familial. De plus, nos résultats aideront à élucider les mécanismes des pathologies mitochondriales en général.

UCL - Pr Emmanuel HERMANS -

Rôle du VIP dans la régulation du transport du glutamate et de l’inflammation dans la sclérose latérale amyotrophique.

Budget : 20.000 EUR

Résumé : La sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot) est une maladie dégénérative qui entraîne spécifiquement la mort des neurones moteurs. La perte de ces neurones essentiellement dans la moelle épinière lombaire, entraîne une dénervation des muscles squelettiques, une paralysie progressive des membres et une fonte musculaire dramatique. A ce jour, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique, mais aucun traitement ne permet encore de stopper la progression de la pathologie et malheureusement la mort des patients survient en général assez rapidement au bout de 3 à 5 ans après la déclaration des premiers symptômes.

Diverses hypothèses ont été proposées pour expliquer la mort des neurones moteurs. Notre équipe se penche depuis quelques années sur la toxicité induite par un excès de libération du glutamate au voisinage des neurones moteurs, un neurotransmetteur qui permet normalement la communication inter-neuronale. L’élimination du glutamate est normalement assurée par les astrocytes, cellules non neuronales, qui capturent le neurotransmetteur par le biais de transporteurs spécifiques. Dans le cadre de la SLA, le nombre de transporteurs présents dans les astrocytes est fortement diminué et ces transporteurs fonctionnent mal. La toxicité neuronale qui s’ensuit est accompagnée par le développement d’une inflammation induite par la microglie activée, les cellules immunitaires du système nerveux. Une hypothèse est que cette microglie activée pourrait exercer un effet néfaste sur la présence et le fonctionnement des transporteurs du glutamate dans les astrocytes. Plusieurs modèles de rongeurs génétiquement modifiés ont été développés sur la base de la découverte de formes familiales de la SLA (causées par des mutations génétiques). Ces modèles sont régulièrement utilisés en recherche fondamentale. Notre projet de recherche vise à étudier les effets d’une substance pharmacologique, le VIP injecté de façon chronique chez ces animaux, sur le dysfonctionnement des transporteurs du glutamate, ainsi que les processus inflammatoires observés lors de la progression de la SLA. Cette substance est connue pour protéger les transporteurs du glutamate de processus de dégradation et pour ses actions anti- inflammatoires. Les premiers résultats de nos expériences ont déjà permis d’observer une amélioration de l’activité motrice, un ralentissement de l’apparition des symptômes de la SLA et un allongement important de la vie de ces animaux. Au niveau moléculaire, nous envisageons d’étudier les effets du VIP sur la présence et le fonctionnement des transporteurs du glutamate dans les astrocytes et sur l’activation de la microglie, en déterminant la nature des substances inflammatoires libérées par ces cellules. Nous déterminerons également le nombre de neurones moteurs encore présents dans la moelle épinière des animaux traités. Ces travaux seront également réalisés sur la progéniture issue de croisement d’animaux développant la SLA et d’animaux n’exprimant le VIP, une substance qui est normalement présente dans notre organisme.
Ces travaux permettront de valider ou d’invalider l’influence que pourrait exercer la microglie activée sur l’élimination du glutamate et l’intérêt d’utiliser le VIP comme approche thérapeutique future chez les patients atteints de la SLA.

ULG - Dr Rachelle FRANZEN -

Les phénomènes d’acétylation dans la réparation du système nerveux périphérique : rôle du complexe elongator dans les cellules de Schwann au cours de la dégénérescence Wallérienne.


Budget : 20.000 EUR

Résumé :

Tout traumatisme nerveux, affectant l'intégrité de l'axone et entraînant sa dégénérescence, est accompagné d'une réaction cellulaire et moléculaire, différente en fonction de la localisation centrale ou périphérique de la lésion. Du bon déroulement de cette réaction dépend le succès de la régénération de l'axone, essentielle à la récupération fonctionnelle.
Au niveau du système nerveux périphérique, cette réaction cellulaire et moléculaire, appelée dégénérescence Wallérienne, est initiée par les cellules de Schwann qui vont se dédifférencier, proliférer et migrer pour former des tubes de guidance pour les axones qui tentent de régénérer.

Les changements de comportement cellulaire, tels que la dédifférenciation, la prolifération et la migration cellulaire, sont régulés par des modifications d’expression ou d’activité de protéines. Les phénomènes d’acétylation de la chromatine et de protéines intracellulaires sont notamment impliqués dans ces modifications d’expression génique et d’activité protéique.
Notre projet a pour ambition d'étudier le rôle des phénomènes d’acétylation par le complexe «Elongator» au niveau de la réponse des cellules de Schwann après lésion du système nerveux périphérique. Il s'agit d'une étude originale, rien n'étant à l'heure actuelle connu sur le rôle des phénomènes d’acétylation dans les cellules de Schwann après lésion nerveuse. L'étude des mécanismes moléculaires régulant les fonctions des cellules de Schwann lors de la dégénérescence Wallérienne est une étape essentielle dans la compréhension des mécanismes contrôlant la régénération axonale et la récupération des fonctions sensorielles et motrices.

FUNDP - Pr Patsy RENARD, Pr Thierry ARNOULD -

Etude de l’abondance de la population mitochondriale de lignées de cellules humaines musculaires cybrides porteuses de la mutation ponctuelle A8344G dans l’ADN mitochondrial.

Budget : 20.000 EUR

Résumé :

Les myopathies mitochondriales sont causées par des altérations génétiques qui influencent directement le fonctionnement de la chaîne de transport d’électrons de la mitochondrie, principale productrice d’énergie dans la cellule. Ces défauts génétiques peuvent survenir dans des gènes localisés dans le noyau de la cellule, ou bien dans le génome contenu dans les mitochondries (ADNmt).

Depuis longtemps déjà, les fibres musculaires des patients atteints de myopathies mitochondriales sont connues pour présenter une accumulation anormale de mitochondries (fibres musculaires reconnaissables par des stries rouges : « ragged red fibers »), ce qui peut se comprendre intuitivement comme un moyen pour les cellules de compenser par le nombre les déficiences des mitochondries qui produisent peu d’énergie. Cependant, plus récemment, des marqueurs de « suicide cellulaire » (mort cellulaire par apoptose) ont également été mis en évidence dans les fibres musculaires présentant une accumulation de mitochondries, suggérant qu’un trop grand nombre de mitochondries pourrait entraîner un suicide de la cellule. Cette particularité pourrait expliquer l’amyotrophie (perte du tissu musculaire) progressive qui caractérise l’évolution de ce type de maladie.

Ces observations soulèvent de multiples questions, encore sans réponse à l’heure actuelle :

- Quelle est l’origine de l’accumulation de mitochondries dans les fibres musculaires de patients atteints de myopathies mitochondriales ? Est-ce par un excès de biogenèse mitochondriale et/ou par un déficit du processus naturel de dégradation des mitochondries (processus appelé mitophagie) ?

- Par quels mécanismes les cellules musculaires possédant des mitochondries défectueuses qui s’accumulent sont-elles plus sensibles à la mort par apoptose ? Pour tenter de répondre à ces questions, nous avons construit au laboratoire une lignée de cellules de type musculaire, appelées “cybrides”, contenant des mitochondries porteuses de la mutation A8344G dans l’ADNmt. Cette mutation, responsable de la pathologie MERRF, perturbe la synthèse de l’ensemble des protéines codées par le génome mitochondrial. Ces lignées cellulaires mutées seront comparées à leur équivalent sain pour étudier la biogenèse des mitochondries et la mitophagie (processus de « recyclage » des mitochondries) afin de rechercher les mécanismes moléculaires qui lient ces caractéristiques au dysfonctionnement de la chaîne respiratoire.

Ces recherches permettront de mieux comprendre les relations qui existent, dans des cellules musculaires humaines, entre les mitochondries déficientes dans leur capacité à produire de l’énergie, le turn-over des mitochondries et le contrôle de qualité de ces organites.

UZL - Pr Dr Bertien BUYSE, Dr Dries TESTELMANS -

Nocturnal non-invasive ventilation (NIV) is commonly used in the management of chronic respiratory failure in neuromuscular disorders (NMD). NIV improves survival with increase in quality of life, even in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS).


Budget : 20.000 EUR

Résumé :

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie paralytique d’évolution rapide, due à la dégénérescence des motoneurones. Avec l’évolution de la SLA, le patient va développer une hypoventilation alvéolaire suite à un déficit de la force des muscles respiratoires. Ceci signifie que les patients ne respirent pas suffisamment (particulièrement pendant la nuit) et en conséquence n’expirent pas suffisamment le dioxyde de carbone (hypercapnie). Des symptômes tels que céphalées matinales, somnolence diurne excessive, et problèmes de concentration vont apparaître. La ventilation non invasive (VNI) nocturne est préconisée pour contrebalancer ces symptômes, elle peut augmenter la survie des patients souffrants de SLA.

Bien que de nombreuses études aient examiné le rôle de la VNI dans les affections neuromusculaires, peu d’études ont recherché si la VNI avait aussi des effets bénéfiques sur le sommeil des patients, (ces études pourtant toujours sur des groupes hétérogènes et de petite échelle). Cette étude va se polariser sur l’effet de la VNI sur la quantité et la qualité du sommeil et sur la qualité de vie des patients atteints de SLA. Le deuxième objectif de cette étude sera d’examiner chez ces patients, la fonction de la glotte pendant la VNI. Chez les sujets sains, il a été démontré que la VNI pouvait fermer la glotte et résulter en apnées obstructives pendant le sommeil. Enfin, un protocole précis pour initier la VNI sera utilisé afin de fournir plus de certitudes quant à la méthode de mise en place de la VNI.

La quantité et la qualité du sommeil seront mesurées objectivement par polysomnographie (PSG, étude nocturne du sommeil du patient) et à l’aide de questionnaires à partir du vécu du patient. Un nouveau modèle d’assistance respiratoire nocturne (avec un logiciel sophistiqué) sera intégré au PSG qui fournit aussi de nombreuses informations sur la qualité de la ventilation. Comme la présence de fuites fortuites est maintenant mesurable, l’influence de ces fuites sur le sommeil du patient peut-être éliminée.

La VNI sera initiée selon un protocole précis. Les patients seront d’abord soumis à un PSG diagnostic au laboratoire du sommeil à Leuven avant d’initier la VNI. Les patients seront ensuite hospitalisés pendant 4 nuits pour débuter la VNI. L’influence de la VNI sur la quantité et la qualité du sommeil et sur la qualité de vie sera examinée après un mois, après trois mois et ensuite chaque trimestre.



Ensemble, pour vaincre les maladies neuromusculaires !