ABMM - Telethon Belgique









Projets 2014 Téléthon Belgique - Aide à la Recherche





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7100 LA LOUVIERE


PROJETS SCIENTIFIQUES 2014


PROJET 2014/1 - UCL - Pr Frédéric CLOTMAN

Caractérisation d'une nouvelle population d'interneurones médullaires et de sa réactivation après lésion de la moelle épinière adulte

Budget : 20.000 EUR


Les mouvements de notre corps, comme le fait de saisir un objet ou de nous déplacer, sont commandés par notre cerveau mais contrôlés par des circuits nerveux localisés dans la moelle épinière. Ces circuits sont composés de neurones dits "moteurs", qui commandent directement les contractions de nos muscles, et d'interneurones "régulateurs" qui modulent l'activité des neurones "moteurs". Les interneurones "régulateurs" contrôlent par exemple la vitesse de notre locomotion ou l'alternance gauche-droite de nos membres inférieurs qui nous permet d'avancer en marchant plutôt qu'en sautant à pieds joints.

Alors qu'il est communément admis que toutes les populations neuronales de la moelle épinière sont connues, nous avons découvert une population de neurones qui était inconnue jusqu'ici. L'objectif de notre projet de recherche est de mieux connaître les caractéristiques de ces cellules et de comprendre quel rôle elles jouent dans le contrôle du mouvement et, en particulier, de la locomotion.

Par ailleurs, des expériences récentes montrent que des cellules de cette population sont massivement produites après une lésion de la moelle épinière, ce qui suggère que ces cellules pourraient jouer une rôle après la lésion et dans le phénomène de récupération fonctionnelle qui s'ensuit dans certains cas. Nous voulons comprendre pourquoi ces cellules sont produites après une telle lésion, et si leur présence exerce une influence positive ou négative sur la récupération fonctionnelle.

PROJET 2014/2 - UANTWERPEN - Pr Dr Albena JORDANOVA

Chemical genetic screen for candidate drugs rescuing CMT-associated phenotypes in Drosophila

Budget : 20.000 EUR


La neuropathie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une des maladies neuromusculaires héréditaires la plus rencontrée chez des hommes. Ce desorde est characterisé par une atrophie musculaire progressive, la perte sensorielle et les deformations osseuses. Le traitement des CMT patients n’est pas efficace car il n’existenet pas des medicaments capable d’arrêter ou de relantir la progression de la maladie. Quatre différentes aminoacyl-t ARN synthétases sont étiologiquement liées à CMT et des mutations dans l’une d’elles –tyrosyl-tARN synthétase (YARS) provoquent le type C dominant intermédiaire de CMT (DI-CMTC).

Dans ce projet je vais utiliser le modèle de la drosophile DI-CMTC qui presque ressemble aux caractéristiques de la maladie comme une plate-forme pour la découverte précliniquee des médicaments pour CMT .Par l’utilisation de ce système in vivo je testerai l’effet pharmacologique des petites molécules qui sont inoffencives pour des l’homme. Tout d’abord ces composés seront etudiés pour leur capacité à supprimer le développement létal de la mouche causé par l’expression ubiquitaire d’un des allèles qui cause de DI-CMTC chez YARS. En plus des essays de validation serons utilisés pour identifier des candidates des medicaments les plus puissants capables de guérrir deux différent phénotypes neuronaux dans des mouches mutantes qui sont biologiquement pertinents à la maladie.

La drosophila a récemment gagné la popularité dans le développement des médicaments et voila pourquoi des etudes similaires n’etaient pas realisés pour CMT. Cette etude va mettre en evidence des medicaments candidats ayant le potentiel de guérir DI-CMTC et avec d'éventuels effets thérapeutiques sur d'autres formes de neuropathies héréditaires ou acquises.

PROJET 2014/3 - ULG - Pr Vincent SEUTIN

Is the excitability of monoaminergic neurons abnormal in a mouse model of Steinert’s disease ?

Budget : 20.000 EUR


La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la plus fréquente des dystrophies musculaires de l'adulte. Sa transmission est autosomique dominante et elle est associée à des anomalies au locus 19q13-2 (un nombre anormalement répété des triplets CTG). La maladie de Steinert est caractérisée par une myotonie et par une atteinte multisystémique comme un déficit musculaire, des troubles du rythme et/ou de conduction cardiaque, une cataracte, une atteinte endocrinienne et des troubles du sommeil. A côté de ces caractéristiques, les patients DM1 éprouvent des difficultés dans leurs activités quotidiennes, par exemple leur vie professionnelle. Ces caractéristiques sont vécues par les patients et les parents comme particulièrement débilitants. De nombreuses études ont démontré que la somnolence diurne interfère chez ces patients avec le travail, les responsabilités familiales, la vie sociale et la capacité d'accomplir des tâches quotidiennes. Les anomalies comportementales chez les patients DM1, tels que somnolence diurne, hypersomnie et le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention sont dévastatrices et ont un impact important sur la qualité de vie des patients et de leur entourage. Afin de comprendre quels changements moléculaires et fonctionnels sont à la base des anomalies du cycle veille-sommeil chez les patients DM1, nous allons prendre avantage du modèle murin DMSXL. Le DMSXL est un modèle animal transgénique porteur de > 1000 CTG répétitions et développe des caractéristiques typiques de la maladie. Dans ce projet pilote, nous allons comparer par des méthodes électrophysiologiques l'excitabilité des neurones sérotoninergiques et noradrénergiques issus d'animaux transgéniques et de type sauvage, en utilisant à la fois des expériences extracellulaires et de patch-clamp dans des tranches de cerveau aiguës. Pris ensemble, les résultats de ces deux types d'expériences nous permettront de déterminer si ce modèle murin de la maladie présente des anomalies de l'excitabilité intrinsèque ou des afférences synaptiques de ces deux grands types de neurones. Si c’est le cas, nous pourrons émettre une hypothèse quant à la nature du déficit fonctionnel présent chez les patients.

PROJET 2014/4 - UCL - Pr Emmanuel HERMANS

Rôle de l’AMP kinase dans l’adaptation métabolique des astrocytes lors de processus inflammatoires dans la moelle épinière

Budget : 20.000 EUR


La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules qui contrôlent la motricité entraîne la paralysie accompagnée d’une importante fonte musculaire. A l’heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique.

Alors que ce sont les motoneurones qui sont les principales victimes de la dégénérescence, il est aujourd’hui clair que les cellules gliales qui soutiennent ces neurones jouent également un rôle central dans la progression de la maladie. Ainsi, notre groupe s’intéresse à l’adaptation de ces cellules gliales (surtout les astrocytes) au cours de la maladie. Les astrocytes assurent l’essentiel des activités métaboliques dans le système nerveux central. Ils stockent et fournissent des nutriments aux neurones et leurs activités neuroprotectrices consomment des quantités importantes d’énergie.

Depuis deux ans, nous avons décidé d’examiner spécifiquement les modifications des fonctions métaboliques dans les astrocytes exposés à des stress métaboliques et inflammatoires. Nous proposons l’hypothèse que l’enzyme AMP kinase joue un rôle déterminant dans l’activation de ces astrocytes et dans l’adaptation des astrocytes au sein des lésions de la moelle épinière durant la sclérose latérale amyotrophique. Cette enzyme ubiquitaire joue un véritable rôle de jauge métabolique cellulaire. En effet, lorsque la cellule dispose de peu de ressources d’énergie sous forme d’ATP, l’AMP kinase inhibe les réactions consommatrices d’ATP et favorise les réactions qui en produisent

Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à mesurer l’expression et l’activité de l’AMP kinase des astrocytes dans des conditions physiologiques et dans le contexte de la sclérose latérale amyotrophique et à étudier les effets de la modification de l’activité de l’AMP kinase sur la progression de la maladie. Ces expériences sont réalisées in vitro, sur des cultures d’astrocytes, mais également in vivo, en croisant des animaux d’une lignée développant la neuropathie et ceux d’une lignée dépourvue d’AMP kinase. Ces animaux ont été à présent générés au sein de notre groupe et l’étude de l’évolution de la maladie dans des animaux issus de ces croisements permettra de valider ou non l’hypothèse du rôle de l’AMP kinase dans la sclérose latérale amyotrophique. Les résultats obtenus préciseront l’utilité de poursuivre des recherches dans cet axe pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire.

PROJET 2014/5 - UMONS - Dr Frédérique COPPÉE

Etude du défaut de régénération et de la fibrose dans la dystrophie musculaire facioscapulohumérale

Budget : 20.000 EUR


La dystrophie Facioscapulohumérale (FSHD) est une maladie héréditaire qui entraîne une fonte progressive des fibres musculaires progressant du haut vers le bas du corps. Malgré leurs altérations importantes les muscles de personnes atteintes de la FSHD présentent très peu de régénération. De plus, on observe un dépôt excessif du tissu de soutien qui entoure les fibres musculaires (tissu conjonctif). Il s’agit d’un phénomène de fibrose. Ce tissu de soutien (appelé matrice extracellulaire) est constitué de nombreuses protéines filamenteuses telles que les collagènes. Ce réseau entoure également les cellules souches musculaires (cellules satellites) situées en périphérie des fibres. En réponse à une lésion d’un muscle, ces cellules peuvent se mettre à proliférer, puis lorsqu’une quantité suffisante de cellules seront formées, elles viendront fusionner avec les fibres lésées pour régénérer le muscle. La matrice extracellulaire contribue donc à l’efficacité de la réponse des cellules satellites suite à une lésion du muscle.

Nous avons déjà pu montrer un épaississement de cette matrice extracellulaire sur des biopsies de muscles FSHD ainsi qu’une anomalie de la production de certaines de ses protéines dans des cellules de muscle FSHD en culture au laboratoire. Dans ce projet, nous voulons confirmer ces premiers résultats sur des coupes de muscles supplémentaires. Ensuite, nous voulons analyser la production de ces différentes protéines (telles que les collagènes) par des cellules en culture que nous avons purifiées à partir de biopsies musculaires d’individus sains ou atteints de FSHD. Nous rechercherons si les mêmes anomalies se retrouvent sur des biopsies musculaires FSHD et saines. Enfin, nous voulons aussi étudier dans ce processus le rôle du gène DUX4 qui cause la FSHD et/ou du gène DUX4c très semblable, aussi activé dans la FSHD, et qui joue un rôle dans la prolifération des cellules de muscle.

Nous pensons que cette étude permettra une meilleure compréhension des anomalies de la matrice extracellulaire et du défaut de régénération musculaire observé dans la FSHD.

PROJET 2014/6 - UMONS - Pr Alexandre LEGRAND

Effet du conditionnement musculaire sur les formes multimériques d’adiponectine: quelles implications pour les myopathies ?

Budget : 20.000 EUR


L’adiponectine est une hormone sécrétée principalement par le tissu adipeux et que l’on trouve dans le sang sous différentes formes : la forme globulaire (comprenant un domaine de la protéine complète) et les formes monomérique, trimérique, hexamérique et multimérique, selon le nombre de sous-unités qu’elle présente. L’adiponectine exerce ses effets biologiques via des récepteurs spécifiques situés au niveau d’organes cibles telles que le foie, le cœur, l’endothélium des vaisseaux sanguins et le muscle strié squelettique. Connue pour ses effets anti-diabétique et hypolipidémiant, l’adiponectine présente aussi une action protectrice sur la paroi des vaisseaux sanguins, ainsi que des effets anti-inflammatoires, anti-oxydants et cardioprotecteur. Bien que cette hormone soit beaucoup étudiée pour toutes ces propriétés, le rôle physiologique spécifique à chaque forme de l’adiponectine n’a pas encore été complètement élucidé.

Notre étude se focalise sur le lien entre l’adiponectine et la fonction musculaire. En effet, des études réalisées dans un modèle de souris ont démontré qu’un taux normal d’adiponectine était nécessaire pour une structure et une fonction musculaire correcte. De plus, certaines études montrent que l’entraînement à l’effort peut modifier le taux d’adiponectine du plasma ainsi que le niveau de ses récepteurs. Cependant, l’effet de l’entraînement semble dépendre du type d’exercice et les conséquences sur les différentes formes d’adiponectine est encore inconnu. De même, l’effet de la sédentarité sur le taux d’adiponectine n’est pas connu. La perte des actions protectrices de l’adiponectine pourrait constituer un facteur aggravant dans de nombreuses maladies du muscle, héréditaires ou acquises.

Le premier objectif de notre projet est d’étudier les variations du taux des différentes formes d’adiponectine suite à un entraînement à l’effort ou suite à une immobilisation, dans un modèle de souris entraînées sur tapis roulant ou plâtrées au niveau des membres postérieurs.
Notre second objectif sera de confirmer le rôle protecteur de l’adiponectine sur la fonction musculaire et de déterminer quelle(s) formes d’adiponectine sont les plus actives dans ce contexte.

Ces connaissances pourront servir de base à l’élaboration d’un traitement visant à maintenir les effets protecteurs de l’adiponectine sur le muscle et ce, dans de nombreuses pathologies musculaires, dans le but d’en ralentir la progression et d’améliorer la qualité de vie des patients.



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