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Projets Téléthon Belgique Aide à la Recherche 2013



Projets Téléthon Belgique Aide à la Recherche 2013


Découvrez ici les dossiers qui ont été retenus par le Conseil scientifique de l'ABMM lors de sa réunion pleinière du 9 novembre 2013 et ce dans le cadre du Téléthon Belgique 2013. Nous avons reçu 21 dossiers, 5 dossiers ont été rejetés.

Après évaluation, ces projets ont été classés en fonction des notes du Conseil scientifique et proposés au financement à nos généreux donateurs. 10 projets ont été financés grâce au fonds récoltés lors du Téléthon Belgique 2013 + 1 dossier qui avait reçu un financement pour 3 ans. Les demandes qui n'ont pas pu être financées seront reportées au Téléthon 2014 (après vérification de leur pertinence à ce moment).

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PROJETS SCIENTIFIQUES FINANCES GRACE AU TELETHON BELGIQUE 2013


PROJET 2013/1 - KU LEUVEN - Pr Dr Ludo VAN DEN BOSCH

HDAC6 inhibition as a therapeutic strategy in mouse models of GARS- or mitofusin-induced Charcot-Marie-Tooth disease

Budget : 20.000 EUR


Inhibition de l’enzyme HDAC6 comme stratégie thérapeutique dans une modèle souris pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth provoquées par GARS ou mitofusin mutée
La maladie de Charcot-Marie-Tooth est la plus fréquente des maladies héréditaires du système nerveux périphérique affectant 1 individu sur 2500. Les symptômes cliniques comprennent une dégénérescence progressive des muscles distaux des membres, une diminution ou absence des réflexes des tendons, des déformations du pied, une démarche perturbée et une perte de sensation. D‟un point de vue electrophysiologique la maladie CMT est classifiée en deux groupes majeures: les formes de démyélisation (type 1) et les formes axonales (type 2). Il y en a des mutations missense différentes dans le gène qui encode „le small heat shock protein‟ (Hsp27/HSPB1) et ils sont la cause de la CMT2.

Avec l‟aide financière de l‟ABMM, nous avons créé des souris transgéniques qui expriment la protéine HSPB1 mutée qui est une des causes génétiques de la CMT. Ces souris montrent les mêmes signes que les patients et nous pouvons guérir ce modèle CMT2 par un traitement avec un inhibiteur (“tubastatin A”) de l‟enzyme “histone déacétylase 6” (HDAC6). HDAC6 est l'une des enzymes les plus importantes dans les nerfs périphériques: cette enzyme joue un rôle important dans l'élimination des protéines agrégées et dans la régulation du transport axonale.

Le but de ce projet est d'étudier le potentiel thérapeutique des inhibiteurs HDAC6. Par conséquent, nous allons étudier si HDAC6 inhibiteurs ont un effet thérapeutique dans deux autres modèles murins de CMT2. Nous allons nous concentrer sur deux modèles de souris existantes de CMT2: celui qui contient une mutation endogène dans la gene pour le synthétase glycyl-tARN (Gars) et un autre surexprimant humain mutant mitofusine 2 (MFN2). Ces modèles de souris montrent un phénotype qui ressemble le phénotype du mutant HSPB1 souris transgénique exprimant le HSPB1 mutée ainsi que celle des CMT2 patients. Nous allons étudier si et comment le suppression sélectif de l‟enzyme HDAC6 influence le processus de la maladie CMT2.

En examinant si l'effet thérapeutique des inhibiteurs de la HDAC6 est également présent dans d'autres neuropathies héréditaires, nous espérons élargir le potentiel thérapeutique de l'inhibition sélective de la HDAC6. Nous espérons, à long terme, que des inhibiteurs sélectifs pour la HDAC6 peuvent être développé comme traitement pour la CMT et les maladies apparentées.

PROJET 2013/2 - KU LEUVEN - Pr Dr Philip VAN DAMME

Exploration of neurodegenerative mechanisms of C9orf72 repeat expansions in ALS

Budget : 20.000 EUR


La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle caractérisée par une perte des neurones moteurs supérieurs et inférieurs. Le processus neurodégénératif ne se limite pas au système moteur chez certains patients avec des altérations dans les régions fronto-temporales. La SLA est héréditaire dans 10% des cas. Plusieurs mutations ont été identifiées en SLA: des mutations du SOD1, le TARDBP et le FUS. Récemment, une répétition hexanucléotide expansé (GGGGCC)n dans le gène C9orf72 a été découvert comme la cause principale de la SLA responsible pour jusqu'à 50% des cas familial et 10% des cas sporadiques. Comment ces expansions cause de la dégénérescence des motoneurones n'est pas connue. Plusieurs hypothèses ont été avancées. Le but de ce projet est d'étudier les mécanismes de la maladie dans des cellules dérivées de patients.

PROJET 2013/03 - UCL - Pr Dr Philippe GAILLY

Gating mechanisms and pharmacology of TRPV2 and TRPV4 channels. Involvement in Duchenne muscular dystrophy.

Budget : 20.000 EUR


La maladie de Duchenne se caractérise par une dégénérescence musculaire importante et précoce. Il s’ensuit une perte progressive de force qui est extrêmement invalidante. Nous étudions un modèle murin (souris mdx) de la maladie qui, comme le patient atteint de dystrophie, est déficient en dystrophine, une protéine du cytosquelette. La dystrophine constitue un lien physique entre la matrice extracellulaire (laminines...) et l’actine cytosquelette. Son absence rend la membrane apparemment plus fragile et le muscle dystrophique est ainsi particulièrement sensible à la contraction excentrique (perte importante de force lors de contractions musculaires répétées accompagnées d’un allongement musculaire). Nous avons montré précédemment que l’absence de dystrophine provoque également un controle anormal des certains canaux ioniques membranaires. Ceci se solde par une entrée accrue de calcium dans la fibre musculaire ce qui pourrait entraîner l’activation de protéases calcium-dépendantes appelées calpaines, provoquer un dysfonctionnement mitochondrial et ainsi mener à la mort cellulaire. Nous avons récemment montré que parmi les canaux ioniques mal contrôlés, deux isoformes jouent un rôle particulièrement important : TRPC1 contrôle la vitesse de migration des myoblastes et leurs différenciations en myotubes ; il est donc impliqué dans la régénération du muscle ; TRPV2 semble activé par l’étirement et son inhibition semble protéger le muscle contre les dommages causés lors d’exercices excentriques ; il joue manifestement un rôle crucial dans la physiopathologie de la maladie.

Nous proposons de décrypter les mécanismes d’activation de TRPV2 ainsi que d’en décrire les caractéristiques pharmacologiques. Une meilleure connaissance de ce canal ionique nous permettra, nous l’espérons, de développer un traitement alternatif ciblé.

PROJET 2013/4 - UGENT - Pr Dr Jan DE BLEECKER

Rôle des mécanismes osmoprotectifs dans les myopathies inflammatoires et la maladie de Duchenne

Budget : 20.000 EUR


La Maladie de Duchenne (MD) est une maladie des muscles liée à la mutation du gène de la dystrophine. Cette protéine est essentielle pour l’anatomie et le fonctionnement normal du muscle. Les Myopathies Inflammatoires Idiopathiques (MII) sont elles, au contraire, dues au malfonctionnement du système immunitaire, aussi désignées sous le nom de maladies auto-immunitaires. Les MII les plus connues étant la dermatomyosite (DM), la polymyosite (PM) et la myosite à inclusion (MAI). Dans ce projet, nous allons nous pencher sur le rôle que peut jouer l’osmose cellulaire au sein de MD versus MII. En effet, afin de pouvoir fonctionner correctement, la cellule doit conserver sa concentration en eau et en composants moléculaires le plus stable possible. Dans MD, l’influx de calcium dans la cellule due à la malformation de la dystrophine perturbe cet équilibre. La cellule procède alors au retour à la normale par l’intermédiaire de l’activation entre autres de la “protein kinase A-anchoring protein 13 (AKAP13= Brx)” et la “nuclear factor of activated T-cells 5 (NFAT5)”. Ces deux molecules vont activer l’ADN au sein de la cellule qui alors se met à produire des osmolytes organiques qui vont réussir à rétablir l’équilibre cellulaire sans compromettre les fonctions vitales de cette dernière. NFAT5 doit être phosphorylée (NFAT5-P) afin de devenir active. L’expression de Brx et NFAT5-P sera étudiée dans des coupes musculaires de patients atteints de MD et MII, ainsi que dans des cellules musculaires cultivées en laboratoire sous des conditions similaires à celles liées aux différentes maladies et soumises à differents stress osmotiques par addition de composants tel que du chlorure de sodium. L’étude approfondie de Brx et NFAT5-P et de leur comportement au sein de MD et MII devrait nous permettre de mieux comprendre la pathophysiologie de ces maladies, offrant ainsi la possibilité d’échaffauder une statégie therapeutique expérimentale.

PROJET 2013/05 - UMONS - Dr Laetitia MESPOUILLE

Synthesis of biodegradable polymer vectors for efficient transport and delivery of antisense oligonucleotide in the treatment of FSHD or other muscle disorders.

Budget : 20.000 EUR


Les oligonucleotides antisens (AOs) sont récemment apparus comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour des maladies héréditaires comme la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Par leur ciblage de l’ARN messager ils permettent de restaurer l’expression d’une forme plus courte mais fonctionnelle de la dystrophine, la protéine dont l’absence cause cette maladie. Leur usage est cependant limité à cause de leur élimination rapide de la circulation sanguine et l’impossibilité de les diriger spécifiquement vers les tissus musculaires. Cette demande de subsides pour un an s’intègre dans un projet de recherche plus large qui a pour but de développer de nouveaux nano- transporteurs composés de polymères synthétiques capables de protéger l’AO contre une dégradation prématurée. Ces nanoparticules consisteront en un polymère biocompatible, qui sera décoré de substances capables de reconnaître spécifiquement des cellules musculaires pour les cibler.

Nous collaborons pour ce projet avec des équipes (Prof. S. Wilton, Murdoch University, Australie, et Prof. A. Belayew, Université de Mons) qui ont développé des AOs pour empêcher l’expression de la protéine toxique DUX4 qui cause une autre dystrophie musculaire héréditaire, la FSHD. Les avantages de ces compétences dans le domaine des AOs et de la FSHD seront exploités pour développer un modèle d’administration ciblée d’agent thérapeutique pour la FSHD. Par la suite ce modèle pourra être étendu à d’autres pathologies musculaires.

Au cours de cette année nous synthétiserons plusieurs polymères pour constituer ces nanoparticules et les analyserons sur plusieurs points: stabilité du polymère dans du milieu physiologique, cytotoxicité sur des cultures de cellules de muscle humain au laboratoire, et efficacité de l’incorporation des AOs. Enfin, nous analyserons l’effet biologique des AOs administrés par l’intermédiaire de ces nanoparticules à des cultures de cellules de muscles humains afin d’évaluer leur efficacité d’entrée dans les cellules ainsi que leur effet sur la suppression de DUX4 et de son activité toxique.

PROJET 2013/06 - UANTWERPEN - Dr Jonathan BAETS

Whole-exome sequencing of rare hereditary neuropathies: A model to unravel the molecular groundwork of axonal degeneration in the peripheral nervous system

Budget : 20.000 EUR


Les neuropathies héréditaires autonomiques et sensorielles (HSAN) et les neuropathies héréditaires moteurs (HMN) forment deux groupes de maladies neurodégénératives du système nerveux périphérique. HSAN est caractérisée par une perte sensitive profonde souvent compliqué par des ulcéro-mutilations distales nécessitant parfois l’amputation des extrémités distales des membres. HMN est caractérisée par une atrophie en faiblesse musculaire profonde qui cause des troubles de marche nécessitant l’emploi d’une chaise roulante. Même si le spectre des gènes causals pour HSAN et HMN est déjà très étendu, la majorité des patients reste sans diagnose génétique jusqu’à présent. En plus, on n’a qu’une compréhension partielle des mécanismes fondamentaux qui causent ces formes de dégénération axonale. Dans ce projet on propose d’appliquer le séquençage de nouvelle génération (NGS) pour éclaircir l’architecture génétique des HSAN et HMN. A cet effet, nous avons sélectionné 32 patients de 16 familles sans défaut génétiques connues. Notre objectif est d’utiliser la robustesse des techniques innovateurs afin d’identifier plusieurs gènes nouvelles pour ces maladies. Ainsi on pourra améliorer à la fois le diagnostic moléculaire et approfondir notre compréhension des mécanismes pathologiques des maladies neurodégénératives du système nerveux périphérique. Le but final est de trouver des points d’applications pour des futures stratégies thérapeutiques.

PROJET 2013/07 - UA - Dr Delphine BOUHY

Rôle du métabolisme des ARN dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth causée par une mutation du gène HSPB1

Budget : 20.000 EUR


La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une des plus fréquentes maladies neuromusculaires héréditaires, avec une incidence de 1 sur 2500 individus. Cette maladie provoque un affaiblissement et une atrophie musculaire des membres inférieurs, des muscles du pied et de la main, qui sont la conséquence d’une dégénérescence des nerfs du système nerveux périphérique.
Notre équipe s’intéresse aux mutations génétiques responsables de ces maladies et a identifié une mutation du gène HSP27 qui provoque ces neuropathies périphériques. Ce gène code pour la petite protéine de choc thermique HSPB1. Cette protéine ubiquitaire est exprimée dans plusieurs types de cellules et joue un rôle important dans la protection de la cellule lors de situations de stress (comme un choc thermique ou un traumatisme,...).

Les résultats de précédents travaux effectués au sein de notre laboratoire démontrent une interaction jusqu’alors inconnue entre HSPB1 et une protéine liée aux ARN que nous appellerons plARN. De plus, la mutation de HSPB1 qui est responsable d’une forme sévère de la maladie de CMT fait preuve d’une affinité anormale pour cette protéine. PlARN fait partie de la famille des protéines qui se lient aux ARN messagers pour en réguler la translation, le transport et la dégradation. Ce qui suggère que HSPB1 interviendrait dans la régulation des ARN messagers par le biais de son interaction avec plARN. Le transport et la régulation des ARN messagers sont particulièrement importants dans les cellules fortement polarisées comme les neurones, où ils sont, entre autre, nécessaires au fonctionnement des synapses. Par ailleurs, des mutations dans d’autres protéines liées à des ARN ont été impliquées dans des maladies touchant spécifiquement les neurones moteurs. Ceci laisse penser qu’un déficit dans la régulation des ARN messagers pourrait également jouer un rôle dans la maladie de CMT causée par une mutation de la protéine HSPB1. Afin de tester cette hypothèse, nous envisageons d’étudier les effets de l’interaction entre HSPB1 et plARN sur le métabolisme des ARN messagers ainsi que l’impact des mutations du gène HSPB1 sur ces fonctions. Nous analyserons également le rôle d’un déficit du métabolisme des ARN dans les mécanismes pathologiques aboutissant à la maladie de CMT.

PROJET 2013/08 - UNAMUR - Pr Patsy RENARD, Pr Thierry ARNOULD

Etude de la signature d’expression génique propre aux myopathies mitochondriales et recherche des régulateurs transcriptionnels impliqués.

Budget : 20.000 EUR


Les mitochondries sont des organites subcellulaires qui abritent la chaîne de transport d’électrons mitochondriale, principale productrice d’énergie de la cellule. Bien que ces organites contiennent un petit génome qui leur est propre, appelé génome mitochondrial, la plupart des protéines présentes dans les mitochondries sont codées par le génome localisé dans le noyau. Un « dialogue » permanent entre mitochondries et noyau permet d’assurer l’expression adéquate des gènes nucléaires, nécessaire au bon fonctionnement des mitochondries.

Les myopathies mitochondriales sont causées par des altérations génétiques qui influencent directement le fonctionnement de la chaîne de transport d’électrons de la mitochondrie, que ces défauts génétiques proviennent du génome mitochondrial ou du génome nucléaire. Le mauvais fonctionnement des mitochondries entraine un déficit énergétique (entre autres), ce qui explique que les premiers symptômes touchent surtout les tissus musculaires et neuronaux, les principaux consommateurs d’énergie. Le dysfonctionnement des mitochondries affecte également le dialogue entre mitochondries et noyau, ce qui entraine des modifications d’expression des gènes nucléaires. Plusieurs acteurs protéiques de ce dialogue sont déjà identifiés, mais pas tous. De plus, des acteurs d’une autre nature, appelés microARNs, sont probablement aussi impliqués dans ce dialogue, bien que ceux-ci ne soient pas encore décrits.

Ce projet vise à identifier les acteurs protéiques et les microARNs qui sont activés en réponse à un dysfonctionnement mitochondrial, typique des myopathies mitochondriales, et à comprendre leur rôle dans le contrôle de l’expression génique en réponse à un dysfonctionnement mitochondrial. Ce type de connaissance pourrait dégager de nouvelles perspectives dans le domaine des thérapies des maladies mitochondriales

PROJET 2013/09 - ULB - Pr Dr Massimo PANDOLFO

Validation of blood frataxin protein and mRNA levels as a biomarker for Friedreich’s ataxia

Budget : 20.000 EUR


L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neuromusculaire et neurodégénérative à hérédité autosomale récessive de fréquence approchant 1:40,000 en Europe. La cause de cette pathologie est une expression réduite d’une petite protéine mitochondriale : la frataxine dont la cause est une expansion de triplets GAA dans le gène Frataxine. Les conséquences physiopathologiques du déficit en frataxine comprennent une altération de biogenèse des protéines à centre Fer-Soufre, un dysfonctionnement mitochondrial à cause d’une surcharge en Fer et une sensibilité accrue à l’attaque oxidative. Ces altérations, qui sont responsables des symptômes neuromusculaires et cardiaques affectant les patients atteints de l’AF, peuvent être ciblées par des interventions thérapeutiques réduisant ainsi les conséquences d’un niveau très bas de frataxine. Cependant l’AF reste sans traitement curatif à ce jour. Plusieurs essais cliniques ont eu lieu lors des cinq dernières années sans toutefois aboutir ou mener à des résultats prometteurs. Un problème souvent rencontré était la difficulté de mesurer l’effet des molécules utilisées dans ces essais. L’AF étant une maladie évolutive, les tests et mesures neurologiques ne peuvent être signifiants qu’après de longues études longitudinales d’une part. D’autre part, la non accessibilité aux régions et cellules atteintes d’une manière non invasive rend difficile l’évaluation de biomarqueurs. Nous proposons la validation de la mesure de la frataxine en tant que biomarqueur périphérique. Le taux d’expression de la frataxine (aussi bien la protéine que l’ARN) pourrait être corrélé au tableau clinique de la maladie ainsi qu’à son évolution (histoire naturelle ou essai clinique). Il existe une tendance de corrélation entre la mutation génétique (expansion GAA) et le taux d’expression de la frataxine dosée dans le sang périphérique des patients mais cette tendance n’a pu être confirmée dans une grande cohorte de patients. Dans le cadre du Consortium Européen de l’Ataxie de Friedreich pour les Études Translationnelles (EFACTS), dont nous sommes coordinateur, nous disposons d’une cohorte de plus de 600 patients avec prélèvement contrôlés et tableau clinique détaillé et répertorié dans une base de données. Le test génétique a été reconfirmé pour tous ces patients par notre laboratoire pour l’uniformité des résultats. L’étape suivante est d’établir une banque d’ARN et de protéines à partir de ces mêmes prélèvements dont nous disposons afin de quantifier la frataxine par qRT-PCR et par méthode de flux latéral commercialement disponible (Dipstick). Une quantification longitudinale mais aussi transversale ainsi établie sera un outil précieux pour l’appréciation de l’évolution de la maladie et l’éventuel effet des essais thérapeutiques potentiels.

PROJET 2013/10 - VUB - Pr Dr Karen SERMON

Human pluripotent stem cells as disease models for myotonic dystrophy type 1

Budget : 20.000 EUR


La myotonie dystrophique du type 1 (DM1) est une maladie neuromusculaire autosomale dominante. La mutation qui cause la maladie se trouve dans le gène DMPK (dystrophia myotonica protein kinase) ou l’on trouve une répétition de 3 paires de bases CTG.CAG. Les personnes normales portent une répétition de courte longueur, alors que les patients portes des répétitions allant de 80 à plus de 6000 répétitions. Il est connu que le nombre de répétitions est corrélé à la gravité de la maladie. Il est aussi connu que les répétitions sont très instables, et peuvent s’allonger pendant la transmission d’une génération l’autre, mais aussi dans les tissus des patients, ce qui pourrait expliquer l’aggravation des symptômes avec l’avancée de l’âge du patient. Nous connaissons quelques éléments qui jouent dans l’instabilité de la répétition dans DM1, comme la conformation de l’ADN dans la région ou les protéines impliqués dans la réparation des dommages à l’ADN. Toutefois, les modèles employés dans le passé comme les cellules génétiquement manipulées in vitro ou les souris transgéniques, n’ont pas pu répondre à toutes nos questions concernant les raisons pour l’instabilité et la relation à la maladie dans DM1.

Les cellules souches sont soit dérivés d’embryons portant la maladie DM1 après un diagnostique préimplantatoire, soit reprogrammés en partant d’une biopsie d’une personne atteinte de la maladie DM1 (les Induced Pluripotent Stem Cells, ou iPSC). Ces cellules représentent un modèle puissant pour l’étude de la DM1 in vitro. Nous disposons de quatre lignées de cellules souches dérivés d’embryons portant la DM1, et nous avons d’excellentes relations avec le Pr I. Liebaers qui nous aidera à collecter des biopsies cutanées de patients pour les reprogrammer en cellules souches IPSC. Nous pouvons maturer nos cellules souches vers différents tissus particulièrement atteints par la maladie, comme le muscle cardiaque, ou au contraire vers des tissus moins atteints, comme l’os. En comparant la stabilité de la répétition, et d’autres éléments comme la conformation de l’ADN ou la mesure de l’expression de protéines impliqués dans la maladie, nous pourrons développer un modèle in vitro de DM1 qui aidera à comprendre la maladie, et à développer et tester de nouveaux traitements.



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