ABMM - Telethon Belgique

Les projets de recherche 2019-2020



Suite à notre appel d'offres 2019/2020 nous avons reçu 21 projets. La réunion plénière du Conseil scientifique a eu lieu le 15 février 2020. Chaque dossier y a été discuté de manière pluridisciplinaire. Une note entre 1 et 4 a été attribuée. Si un projet reçoit 3 x la note 4 il est éliminé. Les membres du Conseil scientifique qui sont proches du projet présenté ne participent pas à l'évaluation de celui-ci.

Une moyenne des points obtenus est ensuite calculée et les projets sont classés en fonction du résultat. Le premier projet reçoit les 20.000 premiers EUR et ainsi de suite jusqu'à épuisement du budget.

Le Conseil scientifique a retenu 19 projets qui vous sont présentés ci-dessous. 13 d'entre eux seront financés en février 2020, les 6 autres en fonction des fonds récoltés à partir de ce même mois de février et notamment en fonction des résultats du Téléthon Belgique 2020 (début décembre).

Rappelons que nous exigeons une autorisation du comité d’éthique pour les recherches menées sur des animaux.

Pour soutenir la recherche, vous pouvez faire un don sur le compte :

BE70 7512 0451 3325
BIC : AXABBE22

Titulaire : ABMM - Aide à la Recherche asbl
N° d'entreprise : 0472 456 910
rue Achille Chavée 52/02
7100 LA LOUVIERE

Il est aussi possible de faire un don en ligne (Bancontact ou Visa/Mastercard) grâce à notre partenaire Koalect en cliquant ICI ...

Une attestation fiscale vous sera envoyée début 2021 pour les dons de 40 EUR minimum/année civile. Vos données ne sont ni vendues, ni louées, ni cédées à un tiers.
Nous sommes également agréés pour recevoir des legs.


Ensemble, gagnons le combat contre les maladies neuromusculaires !


Voici la liste des projets retenus :

Projets financés en février 2020 :

2019-2020/11 Modulation pharmacologique de l'autophagie comme traitement des neuropathies héréditaires (Financé)

Promoteur : Vincent TIMMERMAN
University of Antwerp - CDE
Parking P4, Building V, Room 1.30
Universiteitsplein 1
2610 Antwerpen

Budget : 20.000 EUR

En 2004 notre équipe a découvert plusieurs mutations dans les gènes HSPB1 et HSPB8 liées à différents sous-types de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, soulignant l'importance des petites protéines de ‘heat-shock’ (sHSP) dans les maladies neuromusculaires. Les protéines HSPB1 et HSPB8 semblent contribuer de manière similaire aux voies de la dégradation cellulaire et à la protéostase. Nos recherches indiquent que l'épuisement ou l'expression des sHSP mutant provoque des déficits de l’autophagie, par une altération de la protéine P62 qui joue un rôle importante dans la formation des phagosomes. Pour la première fois, nous avons identifié que l'autophagie est un mécanisme pathogénique commun à plusieurs gènes, pouvant représenter une cible potentielle pour des thérapies, qui font encore défaut pour les neuropathies périphériques. Notre objectif est de développer une stratégie thérapeutique capable de remédier aux déficits autophagiques observés dans les cellules mutantes HSPB1 et d’améliorer le phénotype neurodégénératif. De plus, nous souhaitons étendre notre approche aux autres sHSP (HSPB8), car les déficits autophagiques ont été identifiés comme une caractéristique commune à ces deux protéines. En outre, notre objectif est de mieux comprendre l’effet moléculaire des protéines HSPB1 et HSPB8 mutant sur l’autophagie, et de découvrir un médicament candidat qui pourrait moduler cette voie cellulaire essentielle et délicate dans les nerf périphériques et les muscles.

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2019-2020/07 Exploring the therapeutic potential of ready to use anti-NFAT5 nanobodies in cell culture models of idiopathic inflammatory myopathies and Duchenne muscular dystrophy, part 2: “In vitro trials of our anti-NFAT5 nanobodies” (Financé)

Promoteur : Dr Sandrine HERBELET
Ugent
C. Heymanslaan 10
9000 GENT

Budget : 20.000 EUR

La Maladie de Duchenne (MD) est une maladie des muscles liée à la mutation du gène de la dystrophine. Cette protéine est essentielle pour l’anatomie et le fonctionnement normal du muscle. Les Myopathies Inflammatoires Idiopathiques (MII) sont elles, au contraire, dues au malfonctionnement du système immunitaire, aussi désignées sous le nom de maladies auto-immunitaires. Les MII les plus connues étant la dermatomyosite (DM), la polymyosite (PM) et la myosite à inclusion (MAI). Grâce aux projets selectionnés par l’ABMM en 2013 et 2017, nous avons découvert que la protéine nommée “nuclear factor of activated T-cells 5” (NFAT5), essentielle à la formation des myofibres, forme des aggrégats dans des coupes musculaires de patients atteints de MD et MII, ainsi que dans des cellules musculaires cultivées en laboratoire sous des conditions similaires à celles liées aux différentes maladies. De plus, le traitement par la cortisone donne des effets similaires et ralentit la croissance de fibroblastes sains et issus de patients attaints de DMD. Les fibroblastes forment le tissue cicatriciel et néfaste dans ces maladies. Dans ce projet, nous allons nous pencher sur le rôle que peuvent jouer les nanobodies que nous possédons dans notre laboratoire (anticorps produits par la famille des camélidés et obtenus en 2019 grâce à la bourse de l’ABMM 2017-2018) afin d’immiter les effets de la cortisone, mais sans les effets secondaires. En effet, tant bien dans la maladie de DM que les MII, la régénération de myofibres est prépondérante ainsi que la formation de tissu cicatriciel fibreux produit par les fibroblastes. Comme les nanobodies sont plus petits que les anticorps humains, ils ont la possibilité d’entrer dans les cellules. Nous opterons pour un nanobody anti- NFAT5 qui puisse se fixer sur la protéine NFAT et que nous pouvons manipuler de façon à ce que NFAT5 reste dans le cytoplasme et ne puisse pas induire la proliferation de fibroblastes. D’autre-part, nous souhaitons manipuler les nanobodies à ce que la NFAT5 entre dans le nucleus de myoblastes inflammés et continuent à pousser. Ainsi, nous pourrions jouer à deux niveux: augmenter la pousse des myoblastes et ralentir celle des fibroblastes. Cette étude devrait nous permettre d’évaluer à l’echelle de l’expérimentation en laboratoire la valeur des nanobodies en tant que stratégie thérapeutique expérimentale. Si tout fonctionne comme prévu, nous commencerions à réfléchir à des tests dans des souris qui sont atteintes de MII ou de DMD.

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2019-2020/13 DMPK promoter silencing by CRISPRi as a new therapeutic strategy in myotonic dystrophy type 1 (Financé)

Promoteur : Florent PORQUET
ULG
Sart-Tilman, bât. B23
4000 LIEGE

Budget : 20.000 EUR

Les maladies rares sont caractérisées par un faible nombre d’individus touchés avec un seuil d’un malade pour 2000 individus. Cette catégorie de maladies regroupe des pathologies telles que la dystrophie myotonique de type 1 (DM1), également appelée maladie de Steinert. Malgré sa relative rareté, la DM1 fait partie des dystrophies musculaires la plus fréquemment rencontrée avec une proportion moyenne d’un malade pour 8000 individus, soit près d’un million d’individus touchés à travers le monde de tous âges et de tous sexes.

La DM1 se caractérise par d’importants handicaps physiques et mentaux qui peuvent aboutir au décès du malade. Ces différents symptômes neuromusculaires affectent donc grandement la qualité de vie des patients et de leur entourage.

Malheureusement, seul des traitements symptomatiques sont réalisés afin de tenter d’atténuer les effets cliniques. En conséquence, notre équipe pluridisciplinaire de chercheurs issue des laboratoires de neurophysiologie et d’épigénétique du GIGA (Grappe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée) de l’Université de Liège développe une nouvelle approche thérapeutique encore jamais testée dans le cadre de la DM1.

En effet, notre stratégie consiste à utiliser une molécule guide (nommée CRISPRi) dérivée de l’application révolutionnaire du système bactérien « CRISPR/Cas9 ». Nous utilisons cette molécule guide dans le but d’empêcher la production du défaut moléculaire responsable de la DM1. Actuellement, parmi les différentes stratégies déjà testées par d’autres équipes, notre approche est la seule à permettre à la fois une action efficace, durable et hautement spécifique. Effectivement, cette puissante inhibition du défaut moléculaire associée à l’utilisation de cette molécule guide devrait réduire drastiquement les symptômes de la DM1. De plus, la haute spécificité de la molécule guide devrait limiter au maximum de potentiels effets secondaires indésirables. Finalement, la molécule guide sera véhiculée par thérapie génique permettant un traitement unique et définitif. Globalement, ces différentes caractéristiques devraient sensiblement améliorer la qualité de vie des malades et de leur entourage.

Actuellement, notre équipe a déjà montré que le défaut moléculaire responsable de la DM1 pouvait être efficacement éliminé par la molécule guide dans des cellules musculaires de patient DM1. Enfin, notre stratégie sera validée lors d’études précliniques. Dans l’hypothèse où ces résultats seraient positifs, les études cliniques sur les malades pourront alors être lancées.

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2019-2020/20 Etude de protéines partenaires de DUX4/4c dans la pathologie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) pour définir de nouvelles cibles thérapeutiques (Financé)

Promoteur : Fédérique COPPEE
UMONS
Avenue du Champ de Mars 6
7000 MONS

Budget : 20.000 EUR

La Dystrophie Facio-Scapulo-Humérale (FSHD) est l’une des dystrophies musculaires les plus fréquentes pour laquelle il n’existe aucun traitement curatif. La production anormale de la protéine DUX4 en est la cause et provoque la mort des cellules du muscle squelettique. DUX4c, une protéine très semblable à DUX4, est produite dans les muscles sains, mais surproduite dans les muscles FSHD où elle pourrait aussi jouer un rôle. Cependant, la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents aux fonctions normales et pathologiques de ces protéines reste incomplète. Afin de mieux les définir, nous avons étudié et identifié de nombreuses protéines interagissant avec DUX4. La plupart sont retrouvées comme partenaire de DUX4c. Dès lors, la production pathologique de DUX4 (de même que des taux importants de DUX4c) pourrait interférer avec la fonction normale de DUX4c.

Grâce à notre collaboration récente avec le Prof. Kalisman (HUJI, Israël), nous avons pu mettre en évidence le partenaire principal de DUX4 et DUX4c (interaction directe) : la protéine C1qBP. Cette protéine est dite « multifonctionnelle » car elle remplit de nombreuses fonctions (dans différents compartiments cellulaires), celles-ci étant impactées dans la FSHD. Des dysfonctions de C1qBP sont reportées dans diverses maladies, notamment des maladies liées à des perturbation du métabolisme mitochondrial, çàd l’énergie des cellules. Le déficit de certaines activités mitochondriales et la présence de mitochondrie anormales ont été trouvés dans les muscles FSHD mais les mécanismes moléculaires non identifiés. L’interaction de DUX4 et/ou DUX4c avec C1qBP pourrait être impliqué dans ces mécanismes pathologiques.

Nous proposons dès lors de mieux définir les rôles physiologiques de C1qBP dans les muscles squelettiques humains car aucune étude ne les a mis en évidence dans ce tissu. L’étude en parallèle des muscles FSHD nous permettra de définir si l’expression, la localisation, les partenaires et certaines fonctions spécifiques de C1qBP sont altérées par son interaction avec DUX4 ou DUX4c. Notre projet a pour but de mettre en exergue de nouvelles voies pathologiques. Celles-ci permettront de développer de nouveaux axes thérapeutiques pour la FSHD, voire pour d’autres pathologies liées à des problèmes énergétiques (tels d’autres pathologies musculaires).

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2019-2020/12 Identification of therapies targeting lipid metabolism & myelination for Charcot-Marie-Tooth disease type 1A using patient derived Schwann cells (Financé)

Prof. Dr. Ludo VAN DEN BOSCH
Campus Gasthuisberg, O&N4 PB 912
Herestraat 49
B-3000 Leuven

Budget : 20.000 EUR

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une maladies neurologiques héréditaire parmi les plus fréquentes. Les patients souffrent de faiblesse musculaire progressive dans les extrémités de leurs membres. A ce jour, il n'y a pas de traitement curatif ou efficace. La CMT est généralement subdivisée en deux groupes (bien que d’autre groupes existent) connus sous le nom CMT1 et CMT2. CMT1 est une forme démyélinisante de CMT, tandis que CMT2 est une forme ou l'axone lui-même est atteint. CMT1A est la forme de CMT la plus fréquente, et représente plus de 50% des patients et est causée par la surexpression du gène PMP22 (peripheral myelin protein 22). PMP22 est principalement exprimée par les cellules de Schwann, qui sont les cellules myélinisantes du système nerveux périphérique. Les cellules de Schwann jouent un rôle essentiel dans la protection, l'isolation et l'amélioration de la conduction des signaux dans l'axone. De plus, il est connu que les cellules de Schwann dysfonctionnelles de CMT1A peuvent altérer la myélinisation et des études récentes sur des modèles de rongeurs ont montré que le métabolisme des lipides est perturbé dans les cellules de CMT1A Schwann.

Récemment, nous avons développé un nouveau protocole pour différencier les cellules souches pluripotentes induites des cellules de Schwann (iPS-SC) (non publié). De plus, nous avons également caractérisé les iPS-SC dérivées de patients CMT1A humains et avons trouvé que le métabolisme du cholestérol et des lipides était régulé négativement. Le projet en cours vise à identifier un certain nombre de composés susceptibles de stimuler le métabolisme des lipides et la myélinisation de la CMT1A à l'aide de tests de dépistage en monoculture et en co-culture dérivés d'un patient. Le premier test sera un test à haut débit utilisant la production ciblée de cholestérol en monoculture de CMT1A par rapport à ses iPS-SC de contrôle isogéniques. Les composés de plomb qui stimulent la production de cholestérol seront validés par une spectrométrie de masse à base lipidomique identifiant les profils lipidiques membranaires des iPS-SC CMT1A par rapport à ses monocultures de contrôle isogénique. Enfin, en utilisant un système de co-culture in vitro de iPS-SC et de motoneurones (iPS-MN) développé dans notre laboratoire (non publié), nous évaluerons les composés principaux sur l'effet de la myélinisation dans ce test de co-culture spécifique au patient. essai. De plus, nous utiliserons les co- cultures isogen-CMT1A iPS-SC et iPS-MN comme témoin.

Dans l’ensemble, les résultats de cette recherche indiqueront des thérapies potentielles pour le CMT1A qui ont été fonctionnellement testées sur des cellules de Schwann dérivées de patients humains, ce qui pourrait permettre une adaptation plus rapide et plus efficace de la thérapie chez les patients.

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2019-2020/16 Characterization of HINT1 knockout Drosophila model for peripheral neuropathy (Financé)

Promoteur : PhD Peeters KRISTIEN
University of Antwerp - CDE
Universiteitsplein 1
BE-2610 Antwerpen

Budget : 20.000 EUR

En 2012, notre équipe a rapporté que les mutations du gène HINT1 sont une cause fréquente de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), la plus commune des neuropathies périphériques. HINT1 est une enzyme avec un substrat cellulaire inconnu et les mutations causant CMT abolissent son activité. Jusqu'à présent, le rôle physiologique de HINT1 dans les nerfs périphériques et son lien avec la pathologie restent incompris. De ce fait, je propose de modéliser chez la Drosophile la CMT liée à HINT1 pour en récapituler la physiopathologie. L’étude approfondie de ce modèle fournira des informations uniques sur les mécanismes cellulaires sous-jacents la maladie. Enfin, je testerai des médicaments candidats sur ce nouveau modèle, constituant ainsi un motif pour le développement d’une thérapie future.

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2019-2020/01 Evaluation du potentiel thérapeutique de l’ectoine dans un model murin pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) (Financé)

Promoteur : Caroline MERCKX
Neuromuscular Reference Center & Department of Neurology
Laboratory for Neuropathology - Route 1484
Prof. Dr. Jan DE BLEECKER
UZ 10K12E
Ghent University
Corneel Heymanslaan 10
9000 GHENT

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique provoquant une dégénérescence et une faiblesse musculaire progressive. Les glucocorticoïdes (GC) sont le traitement de premier choix pour les patients DMD. Les GC ont été capables de ralentir la progression de la maladie et d’améliorer la force musculaire.

Malheureusement, l'utilisation chronique de GC est associée à des effets secondaires. Donc la recherche de thérapies alternatives qui ralentissent l’affaiblissement des muscles sans effets indésirables se poursuit. Grâce aux caractéristiques anti- inflammatoires et l’effet additif entre osmolytes et GC, on accorde de plus en plus d’attention au potentiel thérapeutique des osmolytes dans le cadre de DMD. La taurine, un osmolyte endogène, est capable d’améliorer la pathologie musculaire (inflammation, nécrose, forces musculaires) dans un modèle murin de DMD (la souris mdx). Cependant, cet effet peut être transitoire, car les osmolytes endogènes sont strictement réglementés par l'organisme et le traitement chronique n’atteint pas une augmentation permanente de la taurine. L’ectoine, un osmolyte ectopique synthétisé par des bactéries halophiles, pourrait être un alternatif pour la taurine. Semblable à la taurine, l'ectoine possède des caractéristiques anti-inflammatoires. Néanmoins, l'ectoine n'est pas produite par le corps humain et pourrait être moins affectée par les mécanismes compensatoires du métabolisme. Le but du projet est d’évaluer l’effet de l’ectoine sur des souris mdx en termes d’inflammation, de nécrose et de force musculaire, d’inflammation. Deuxièmement, nous étudierons la combinaison d'ectoine et GC, car les osmolytes pourraient présenter des effets additifs ou atténuer les effets secondaires liés à la GC. Globalement, nous sommes convaincus que les actions anti- inflammatoires de l'ectoine (1), les effets additifs probables d’ectoine et GC (2) et la possibilité que l'ectoine soit moins affectée par les mécanismes compensatoires du métabolisme (3) valent la peine d’étudier les effets bénéfiques possibles d’ectoine dans un modèle murin pour la DMD.

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2019-2020/17 CRISPR-Cas9 mediated correction and profiling of the first iPSC derived neuronal model of YARS-related CMT (Financé)

Promoteur : Dr. Dr. Maria-Luise PETROVIC-ERFURTH
University of Antwerp - CDE
Universiteitsplein 1
BE-2610 Antwerpen

Budget : 20.000 EUR

Les aminoacyl-ARNt synthétases (ARS) sont la famille de protéines la plus représentée dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), la forme la plus répandue des neuropathies périphériques héréditaires. Les patients éprouvent des difficultés à marcher et développent des pertes sensorielles les rendant handicapés. La maladie de CMT est une pathologie progressive et incurable à ce jour. Les ARS sont des enzymes essentielles indispensable à la biosynthèse des protéines. Cependant, dans cette maladie neurodégénérative, un mécanisme cellulaire inconnu commun semble responsable. Nous avons établi des modèles de Drosophiles pour étudier la maladie de CMT causée par des mutations dans les gènes de la tyrosyl- et de la glycyl-ARNt synthétases (YARS et GARS). Tout comme les patients, ces modèles in vivo présentent des symptômes caractéristiques de cette neuropathie tel qu’une déficience motrice progressive. Des résultats préliminaires utilisant ces modèles de Drosophiles suggèrent qu’un déséquilibre dans la signalisation par phosphorylation pourrait être la cause de la maladie de CMT. Plus particulièrement dans le cadre de mon projet financé par FWO, j’ai identifié une voie régulée par les kinases WNK capable de soulager les symptômes. Dans cette étude je propose donc de continuer ces découvertes passionnantes dans un modèle de vertébré : Je suis actuellement en train d’établir des motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites provenant de patients YARS-CMT. Dans le cadre de cette étude, je propose de corriger une mutation ponctuelle YARS-CMT usant de la technologie CRISPR-Cas9.

Ensuite, je comparerai de manière standard les cellules dérivées des patients et celles qui ont été « corrigées ». En outre, j'évaluerai également leur profil de phosphorylation différentielle. Dans le futur, j'intégrerai ces signatures de phosphorylation et je les compléterai avec les découvertes génétiques et protéomiques de mes recherches précédentes. Cela permettra de mettre en lumière les mécanismes cellulaires affectés dans la maladie de CMT afin d’identifier les meilleures cibles moléculaires pour de futures thérapies.

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2019-2020/03 Les inhibiteurs de l'inflammasome comme traitement des dystrophies musculaires (Financé)

Promoteur : Nicolas DUBUISSON
UCL

Budget : 20.000 EUR

La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) est la plus fréquente des myopathies héréditaires et une des plus invalidantes. Bien elle soit causée par des mutations du gène codant pour dystrophine, d’autres facteurs tels la sévérité de l’inflammation et la perte des capacités de régénération des cellules souches accélèrent l’évolution de la maladie.

L’adiponectine (ApN), est une hormone qui exerce de puissants effets anti- inflammatoires sur divers tissus, dont le muscle squelettique. Nous avons ainsi montré qu’elle inhibait l’inflammation et les lésions musculaires tout en améliorant la force et la myogenèse dans un modèle de souris de DMD. Cette protection s’expliquait en partie par l’inhibition du complexe inflammasome NLRP3, un acteur crucial du processus inflammatoire.

L’ApN est une protéine complexe, dont la production n’est pas aisée et qui doit être injectée pour être efficace. Récemment, des inhibiteurs spécifiques et puissants de NLRP3 ont été identifiés, comme la molécule MCC950 ou le β-hydroxybutyrate.

OBJECTIFS

Nous souhaitons évaluer, in vivo et vitro, les perspectives thérapeutiques qu’offrent ces inhibiteurs de l’inflammasome dans le cadre de dystrophies musculaires et de myopathies inflammatoires auto-immunes ou idiopathiques.

LE PROJET

Sera conduit selon 3 axes

- Tester les effets bénéfiques potentiels des inhibiteurs de l’inflammasome chez un type de souris qui est un modèle de DMD

- Rechercher si cet effet protecteur s’étend d’autres modèles murins de dystrophies musculaires ou de myopathies inflammatoires

- Transposer certaines de ces données chez l’homme

CONCLUSION

Nos résultats pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la dystrophie musculaire.

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2019-2020/05 “AdipoRon, a new therapeutic prospect for Duchenne muscular dystrophy” (Financé)

Promoteur : Michel ABOU-SAMRA PhD
UCL
avenue Hippocrate 55
1200 BRUXELLES

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la myopathie humaine héréditaire la plus fréquente. Alors que la déficience en dystrophine en est la cause primaire, la réponse inflammatoire y joue un rôle aggravant.

L’adiponectine (ApN) est une hormone sécrétée principalement par le tissu adipeux. Un de ses principaux tissus-cibles est le muscle. L’ApN y exerce des effets métaboliques et anti-inflammatoires. Des études antérieures de notre labo ont montré que l’ApN freine le développement de la myopathie chez la souris mdx (un modèle murin de DMD). Par contre, l’ApN est une protéine complexe qu’il n’est pas aisé de produire et qui, comme toutes les protéines, doit être injectée.

L’AdipoRon, un agoniste du récepteur à l’ApN, est une petite molécule qui est peut-être facilement synthétisée et administrée par voie orale. A ce jour, cette molécule a été testé uniquement dans le cadre du syndrome métabolique chez des souris traitées pendant un court laps de temps. Nous avons récemment observé qu’un long traitement oral de deux mois avec de l’AdipoRon exerce plusieurs effets bénéfiques et protecteurs sur le muscle squelettique dystrophique.

Nous souhaitons investiguer plus en profondeur ces effets bénéfiques de l’AdipoRon dans la DMD et déchiffrer tous les mécanismes d’action et les facteurs impliqués. Ceci sera réalisé chez des souris dystrophiques traitées oralement pendant deux mois avec cette molécule ainsi que chez des myotubes humains de sujets sains ou atteints de la maladie.

Nous souhaitons aussi étudier le rôle bénéfique potentiel de l’AdipoRon sur le muscle cardiaque. Le cœur étant le muscle le plus affecté par la maladie et la principale cause de mortalité chez les patients DMD.

Nos résultats pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la dystrophie musculaire

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2019-2020/06 Clinical Outcome Study in anoctamin-5-related limb-girdle muscular dystrophy (LGMD-R12): Two years of natural history data for clinical trial readiness. (Financé)

Promoteur : prof. dr. Kristl CLAEYS
KU Leuven

Budget : 20.000 EUR

Les dystrophies musculaires des ceintures (LGMDs) forment un groupe hétérogène de maladies rares, génétiques et évolutifs, caractérisés par une faiblesse et une atrophie des muscles principalement de la ceinture pelvienne et des épaules. Le sous- type autosomique récessif LGMD-R12 est causé par deux mutations du gène codant pour l’anoctamine-5 (ANO5). La LGMD-R12 est une des sous-formes les plus fréquentes en Belgique. À ce jour, les pathomécanismes des LGMD ne sont pas bien compris et les traitements curatifs n'existent pas. En outre, dans la LGMD-R12 les données d'histoire naturelle font défaut et les mesures de résultats cliniques n'ont pas été étudiées en détail. Les études d'histoire naturelle sont essentielles pour comprendre l'évolution progressive de la maladie et identifier les mesures de résultats appropriées pouvant être utilisées dans les prochains essais thérapeutiques cliniques. Actuellement, de nouveaux traitements, en particulier la thérapie génique, sont en cours de développement (préclinique) pour plusieurs LGMD, dont LGMD-R12. Dans ce projet, nous souhaitons réaliser une étude sur les mesures de résultats cliniques et les données sur l’histoire naturelle chez les patients atteints de LGMD-R12, afin d’être prêts pour des futurs essais thérapeutiques cliniques. Nous prévoyons d’étudier la progression de la substitution graisseuse musculaire par des séquences d'imagerie résonance magnétique (IRM) quantitatives (séquences de Dixon à trois points) et de corréler ces résultats avec des données cliniques (plusieurs mesures de force standardisées), de manière longitudinale (à l'inclusion T0, à 12 mois T1, et à 24 mois T2), chez les patients LGMD-R12 (n=29) et chez les contrôles (n=29), pour une durée d’étude de deux ans.

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2019-2020/19 Etude du cross-talk DUX4-HIF1α et de ses conséquences métaboliques sur le muscle FSHD (Financé)

Promoteur : Dr. Alexandra TASSIN Ph.D
UMONS
Avenue du Champ de Mars 6
7000 MONS

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est une myopathie d’origine génétique qui est actuellement toujours incurable. Elle évolue, comme son nom l’indique, du haut vers le bas du corps. En progressant, cette pathologie devient très invalidante puisqu’elle atteindra les muscles abdominaux et des jambes, ce qui provoquera une difficulté à la marche conduisant à l’utilisation d’un fauteuil roulant.

Le gène à l’origine de la maladie a été identifié, il s’agit du gène DUX4. Normalement activé durant l’embryogenèse, sa réactivation inappropriée dans le muscle adulte est à la base de la pathologie. Cependant, les mécanismes par lesquels l’expression de ce gène mène à la faiblesse musculaire sont toujours inconnus. Différents projets sont actuellement menés au laboratoire afin d’identifier les acteurs moléculaires critiques de la pathologie ainsi que les mécanismes physiopathologiques impliqués et ce, en vue de dégager de nouvelles pistes thérapeutiques.

L’analyse du réseau moléculaire du muscle FSHD réalisé par nos collaborateurs au King’s College de Londres (C. Banerji, P. Zammit) a permis de mettre en évidence une activation anormale des gènes de réponse à l’hypoxie (manque d’oxygène). Ces gènes sont normalement activés en cas de déséquilibre entre les apports et les besoins en oxygène. Ce déséquilibre induit l’activation du facteur HIF1a, un régulateur clef de la réponse à l’hypoxie. Notre projet vise à mieux comprendre les causes de l’activation de HIF1a dans la FSHD, le lien avec DUX4, ainsi que les conséquences de son activation inappropriée dans le muscle FSHD.

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2019-2020/09 Holter du mouvement chez les patients présentant une sclérose latérale amyotrophique Etude Acti-SLA (Financé)

Promoteur : Margaux POLEUR
CHR Liège
boulevard du 12ème de Ligne 1
4000 LIEGE

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie neurodégénérative au pronostic sombre puisqu'elle engendre inexorablement le décès et ce, malgré les efforts fournis dans le but de trouver un traitement permettant de ralentir l'évolution de la maladie. Il s'agit d'une maladie dont la complexité rend difficile l'appréciation de la maladie dans sa globalité et l'évaluation clinique des patients. A l'heure actuelle, aucun marqueur n'a encore émergé en tant qu'outil validé pour le développement de thérapeutique.

L'échec de la recherche de nouvelles thérapeutiques a, en partie, été imputé à de nombreux défauts dans les développement et les essais cliniques précédemment réalisés. Parmi ceux-ci, l'insensibilité des biomarqueurs et le délai diagnostic comptent parmi les principaux facteurs qui entravent le développement d'un traitement de la SLA.

Pour pallier, à ces difficultés, nous proposons la réalisation d'une étude en vue de mettre au point un outil de suivi fiable et sensible au changement pour évaluer les patients atteint d'une SLA. L'ActiMyo® peut aussi bien enregistrer les mouvements de patients ambulants (marche, trajectoire du pas...), que les mouvements des membres supérieurs d'un patient en fauteuil roulant. Ce faisant, nous espérons mettre en évidence des paramètres adaptés à la pathologie et significatifs selon les besoins des études cliniques.

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Les projets suivants seront financés dès que possible ...

2019/2020 - 21 Deficient metabolic adaptation of glial cells during amyotrophic lateral sclerosis - Reste à financer, soutenez la recherche en versant votre don sur le compte BE70 7512 0451 3325 - Merci !

Pr Emmanuel Hermans
Group of Neuropharmacology, Institute of Neuroscience IoNS
Université Catholique de Louvain (UCLouvain 54.10)
Avenue Hippocrate 54
B-1200 Brussels

Budget : 20.000 EUR

Etude de la perte de la plasticité métabolique des astrocytes dans la sclérose latérale amyotrophique :

La fonte musculaire et la perte de poids des patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) sont l’une des facettes les plus visibles d’un dysfonctionnement métabolique important qui s’installe au cours de la maladie. Un tel dysfonctionnement s’opère aussi au sein du système nerveux central et bien que moins visible, il constitue une atteinte grave à son fonctionnement. Le cerveau qui représente 2% du poids corporel consomme à lui seul près de 20% de l’énergie de notre organisme et une insuffisance métabolique entraine des conséquences dramatiques allant jusqu’à la mort des neurones. Les neurones sont des cellules fragiles, mais particulièrement protégées et soutenues par un réseau de cellules gliales et en particulier par les astrocytes. Ces cellules montrent une formidable capacité d’adaptation aux conditions environnementales (par exemple lors d’une diminution de l’apport de glucose). Dans des conditions délétères, les astrocytes modifient leur activité afin de protéger les neurones et éviter qu’ils ne soient eux- mêmes affectés. Alors que les dysfonctionnements métaboliques au cours de la sclérose latérale amyotrophique ont déjà été étudiés dans les neurones, nous souhaitons étudier spécifiquement ces atteintes dans les astrocytes. Notre hypothèse est que chez les patients, les astrocytes perdent leur capacité à s’adapter aux variations de l’environnement et ce faisant, ils ne parviennent plus à protéger les neurones.

Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à examiner l’activité métabolique des astrocytes isolés au départ d’une lignée de rongeurs développant la neuropathie. Ces cellules seront exposées à divers stress et leur profil sera comparé à celui de cellules issues de rongeur sains. Les résultats obtenus préciseront l’utilité de poursuivre des recherches dans cet axe pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire. Une attention particulière sera apportée à l’activité de l’enzyme dénommée AMP kinase qui joue un rôle clef dans le contrôle des activités métaboliques des cellules.

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2019-2020/15 Déméler les spectrinopathies neuromusculaires par les corrélations génotype-phénotype de SPTAN1 - Reste à financer, soutenez la recherche en versant votre don sur le compte BE70 7512 0451 3325 - Merci !

Promoteur : Prof. Dr. Jonathan BAETS
University of Antwerp - CDE
Universiteitsplein 1
BE-2610 Antwerpen

Budget : 20.000 EUR

SPTAN1 (alpha-II-spectrine) joue un rôle essentiel dans le développement et l'homéostasie neuronal, car il s'agit du seul sous-type de spectrine alpha présent dans le système nerveux. Les mutations dans SPTAN1 étaient initialement associées à un spectre de phénotypes d'épilepsie. Cependant, des études récentes ont montré qu'une large diversité de phénotypes neurologiques, notamment les neuropathies motrices héréditaires, le paraplégie spastique héréditaire et éventuellement l'ataxie, peut être attribué aux mutations dans SPTAN1. À l'heure actuelle, il n'existe aucune idée précise du mécanisme pathogénique sous-jacent en jeu pour chacun des phénotypes ni de l'existence d'autres modificateurs en jeu qui influent sur cette hétérogénéité clinique. En tant que tel, ce projet vise à collecter un grand nombre de patients porteurs de mutations SPTAN1 et de phénotypes variés afin de démêler les mécanismes communs et spécifiques des maladies associées à SPTAN1. Plus spécifiquement, une nouvelle analyse des données de WES / WGS disponibles dans le cadre de collaborations internationales sera réalisée afin de créer un catalogue SPTAN1 représentatif et uniforme. En fin de compte, des lignées cellulaires iPSC dérivées du patient seront générées dans l’espoir de découvrir les mécanismes complexes sous-jacents à l’hétérogénéité phénotypique. L'analyse bioinformatique, statistique et histologique du catalogue SPTAN1 permettra de mieux comprendre les différentes corrélations génotype-phénotype, ce qui sera très utile pour déterminer les mutations à modéliser au mieux dans des lignées cellulaires iPSC dérivées du patients.

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2019-2020/04 Les processus inflammatoires dirigés par HSP70 dans la dystrophie musculaire de Duchenne: Les rôles du dirigent MyD88 et de l’expression ultérieure des effecteurs solubles aux premiers stades de la maladie dans le modèle murin mdx. - Reste à financer, soutenez la recherche en versant votre don sur le compte BE70 7512 0451 3325 - Merci !

Promoteur : Boel DE PAEPE
Ghent University
Neuromuscular Reference Center & Department of Neurology Laboratory for Neuropathology – Route 1484
prof. dr. Jan De Bleecker
UZ 10K12E
Corneel Heymanslaan 10
9000 Ghent

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est caractérisée par une faiblesse musculaire progressive due à une dégénérescence des muscles squelettiques, lisses et cardiaques. La maladie est liée à une anomalie du gène DMD, responsable de la production d’une protéine impliquée dans le soutien de la surface du fibre musculaire. L’absence complète de protéine fonctionnelle provoque des dommages des tissues musculaires. Les fibres s’abiment à chaque contraction, les cellules souches musculaires se débordent en essayent de régénérer le tissu lésé. Suite aux dégâts des muscles squelettiques, et dans le but de maintenir un fonctionnement correct, le tissu s’efforce de maintenir l’équilibre cellulaire en orchestrant une restitution des fonctions protéiniques perdues. Dans ces cas-là, les protéines appelées chaperons assistent d'autres protéines, aidant leur repliement correct et réorganisant l’environnement intracellulaire. Les protéines de choc thermique de la famille 70kD (HSP70), en particulier, sont des régulateurs importants. Différentes interactions existent entre ces vois protecteurs et les vois inflammatoires, dont la nature exacte est encore mal connue. Grace au projet-ci, nous enquêterons sur le rôle des processus inflammatoires qui sont dirigés par HSP70, transmis par MyD88, et exécutés par les cytokines solubles, dans la maladie de Duchenne. L’objectif est la caractérisation plus approfondie des différentes voies de signalisation moléculaires qui organisent la mesure, la durée et les cibles de l’inflammation chronique dans les muscles. Nous proposons d’évaluer ce mécanisme dans le modèle animal standard, la souris mdx, un modèle spontané de DMD. Pour avantage, ce modèle permet de développer de nouvelles approches thérapeutiques précliniques, soient des étapes indispensables au développement de futurs médicaments. Dans le cadre de ce projet, la stimulation des HSP70 avec l’agent pharmaceutique BGP-15 sera investiguée, pesant les effets potentiellement bénéficiaires à la récupération des tissus musculaires.
Autorisation est donné de publier ce texte de vulgarisation, ainsi que le résumé graphique suivant

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2019-2020/08 Affinity Capillary Electrophoresis (ACE) method to highlight new drug candidates for the treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) - Reste à financer, soutenez la recherche en versant votre don sur le compte BE70 7512 0451 3325 - Merci !

Promoteur : HAMBYE Stéphanie
UMONS
av. Maistriau 19
7000 MONS

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert, est l’une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte. Cette maladie multisystémique affecte principalement l’appareil musculaire des patients (affaiblissement musculaire (dystrophie) et défauts de relâchement musculaire (myotonie)) mais également d’autres organes (atteinte cardiaque, oculaire, respiratoire, ..). La DM1 est caractérisée par une mutation au niveau d’un gène où une séquence de trois bases (CTG) est répétée de façon anormale, menant à la production d’un ARN messager toxique avec un grand nombre de répétitions CUG. Ces répétitions piègent, entre autres, une protéine nécessaire à la maturation d’autres ARN messagers et induisent une synthèse de protéines anormales pour un muscle adulte. Cette pathologie incurable ne dispose pour l’instant d’aucun traitement. Une stratégie thérapeutique dans la recherche de candidats médicaments repose sur la capacité qu’ont certaines molécules à se lier aux répétitions CUG, et par conséquent à libérer la protéine séquestrée. Ceci permettrait potentiellement de restaurer une synthèse correcte des protéines par une maturation normale des ARN messagers impliqués, et d’améliorer les symptômes liés à la maladie.

Nous avons développé un test par électrophorèse capillaire permettant de tester rapidement des molécules et de mettre en évidence leur capacité à se lier à un ARN modèle fait de répétions (CUG)n. Grâce à ce test, plusieurs nouvelles molécules ont déjà été mises en évidence et sont évaluées plus spécifiquement dans la pathologie. Nous ambitionnons de tester de nouvelles librairies de composés. Celles-ci sont issus de différents horizons (produits d’origine naturelle, synthèse organique ou polymérique).

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2019-2020/10 Evaluation des troubles de la déglutition chez les patients neuromusculaires - Reste à financer, soutenez la recherche en versant votre don sur le compte BE70 7512 0451 3325 - Merci !

Promoteur : Nicolas AUDAG
Cliniques universitaires Saint-Luc
av. Hippocrate 10
1200 BRUXELLES

Budget : 20.000 EUR

Les troubles de la déglutition (dysphagie) sont fréquents chez les patients atteints de maladie neuromusculaire. Ils peuvent apparaître tôt dans l'évolution de la maladie et entraîner de nombreuses complications pour l’alimentation, la respiration ou la qualité de vie du patient.

Malheureusement, la dysphagie est souvent sous-diagnostiquée et prise en charge tardivement car les signes liés à un trouble de la déglutition sont souvent ignorés par les patients et les soignants. Dans cette optique, une évaluation systématique de la déglutition contribue à une prise en charge rapide des problèmes et une diminution des risques de complications.

L’objectif de ce projet est de développer un outil d’évaluation (questionnaire), pour offrir aux thérapeutes qui s’occupent des patients neuromusculaires, un outil validé et adapté à la population belge qui sera facilement utilisable dans la pratique quotidienne pour dépister et évaluer les troubles de déglutition.

L’objectif final permettra de dépister les patients suivis dans les centres de références neuromusculaires et mettre en place une prise en charge adaptée des troubles de la déglutition dès qu’un problème est détecté.

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2019-2020/02 Taking Belgium on board of an international EU-US natural history study in nemaline myopathy - Reste à financer, soutenez la recherche en versant votre don sur le compte BE70 7512 0451 3325 - Merci !

Promoteur : Dr Laurent SERVAIS
CRNM Citadelle
CHU de Liège
1 bd du XII de Ligne
4000 LIEGE

Budget : 20.000 EUR (10.000 EUR par année sur 2 ans)

Les myopathies à nemaline présentent un groupe hétérogène sur le plan clinique et génétique de myopathie congénitale de gravité variable. Elles constituent la deuxième cause de myopathie congénitale. Elles sont le plus souvent causées par des mutations des gènes ACTA1 et NEB, mais de nombreux autres gènes bien plus rares peuvent également causer la maladie.

De nombreux développements pré-cliniques sont en cours, mais nous n’avons aujourd’hui aucune bonne histoire naturelle prospective de cette maladie, et donc aucune idée des meilleures mesures de suivi, ou de la quantification du poids que représente cette maladie pour le patient, sa famille et la société.

Cela compromet le développement clinique d’approches pré-cliniques prometteuse
Dans ce contexte, nous avons organisé un workshop à l’ENMC pour mettre en place une étude d’histoire naturelle prospective visant à suivre pendant deux ans les patients atteints de myopathie à némaline dans plusieurs pays d’Europe, aux USA, au Canada et au Brésil.

Le but de ce projet est de mettre l’étude en place en Belgique afin de permettre aux patients belges de rejoindre ce projet international, de participer à une meilleure connaissance de leur maladie, et de ne pas laisser la Belgique à l’écart des développements cliniques ultérieurs.

Les patients seront suivis pendant 2 ans à raison d’une fois tous les 6 mois au moyen d’évaluation standardisées commune à tous les centres à travers le monde.

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