ABMM - Telethon Belgique









Projets de recherche 2017-2018 - Sélection



Vous trouverez ci-dessous les projets qui ont été sélectionnés suite à la réunion de notre Conseil Scientifique du 04/11/2017. Ces projets ont répondu à notre dernier appel d'offre.

Ces projets recevront chacun un budget de 20.000 EUR en fonction des fonds récoltés dans le cadre de nos opérations de récolte de fonds dont le Téléthon Belgique.


Pour soutenir la recherche, merci de verser votre contribution sur ce compte :

BE70 7512 0451 3325
BIC : AXABBE22

Titulaire : ABMM Aide à la Recherche asbl
rue Achille Chavée 52/02
7100 LA LOUVIERE

Attestation fiscale pour tout don de 40 EUR min/an (si vous payez des impôts, vous récupérez 45 % de votre don)

Interview du Pr Jean-Marie GILLIS à l'issue du Conseil scientifique du 4/11/2017 : https://youtu.be/ixNpur-4gO4

Version sous-titrée pour les sourds et malentendants : https://youtu.be/qqHdWgg0r1Y

Projets retenus

2017-2018/01 'CRISPR-STEINERT': In vivo CRISPR/Cas9-mediated correction of triplet nucleotide repeat expansion in myotonic dystrophy

Promoteur : Pr Dr Thierry VANDENDRIESSCHE
Free University of Brussels (VUB)
Faculty of Medicine & Pharmacy
Director - Department of Gene Therapy & Regenerative Medicine
Laarbeeklaan 103, Building D, room 365
Brussels Health Campus, B-1090 Jette, Belgium

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie myotonique de type1 (DM1), appelée aussi maladie de Steinert ou myopathie de Steinert, est la plus fréquente des maladies neuromusculaires chez l’adulte. La prévalence de la maladie est de 1 sur 20 000 à 1 sur 25 000. C’est une maladie génétique héréditaire, transmise de génération en génération par un parent porteur. En général elle s’aggrave à chaque génération (phénomène dit « d’anticipation ») : apparition de plus en plus précoce, symptômes plus nombreux et plus importants. Comme toutes les myopathies, la maladie de Steinert se caractérise par des atteintes des muscles (affaiblissement des muscles appelé « dystrophie », troubles du tonus musculaire appelés « myotonie »). Le gène responsable de la maladie de Steinert possède une région dans laquelle une séquence de trois bases (CTG) est répétée plusieurs fois. Le gène anormal (muté) comporte une augmentation (expansion) du nombre de ces répétitions. C’est ainsi que le triplet CTG est répété de 50 à plus de 3000. fois chez la personne malade, alors qu’il ne l’est que de 5 à 37 fois chez le sujet sain. Malheureusement, il n'existe actuellement aucun traitement curatif ou efficace. Le but du projet «CRISPR-STEINERT» consiste à developer une plate-forme de thérapie génique spécifique et innovante qui permettra d’eliminer la sequence répétée (“triplet CTG repeat”) dans un modèle de souris pré-clinique DM1. Pour accomplir cette tâche, nous allons employer des “ciseaux moléculaires” a base du système CRISPR/Cas9. En fin de compte, ce projet «CRISPR-STEINERT» pourrait contribuer aux développement de nouvelles pistes thérapeutique pour traiter la maladie de Steinert

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2017-2018/02 Etude du rôle de MAGED2 dans la différenciation myogénique et la régénération musculaire

Promoteur : Pr Olivier DE BACKER, Axelle NOLMANS PhD
Unité de Recherche en Physiologie Moléculaire (URPHYM)
Faculté de Médecine
Université de Namur
61, rue de Bruxelles
5000 NAMUR

Budget : 20.000 EUR

Au cours du développement de l’embryon et du foetus, les cellules à l’origine des muscles prolifèrent puis se différencient et fusionnent pour former les fibres musculaires.

Un processus semblable est déclenché lorsque le muscle est blessé ou lorsque les fibres musculaires dégénèrent en situation pathologique. Récemment, nous avons réalisé des observations que la protéine MAGED2 que nous étudions au laboratoire pourrait jouer un rôle dans la production de nouvelles fibres musculaires. MAGED2 est présente dans le muscle en développement mais pas dans le muscle adulte sauf lorsque celui-ci se régénère suite à une blessure ou dans la dystrophie musculaire de Duchenne.

Nous avons observé que la déplétion expérimentale de MAGED2 dans des cellules musculaires en culture empêche leur différenciation. Nous étudierons le rôle de MAGED2 au niveau moléculaire et cellulaire, mais aussi au niveau de l’organisme en utilisant un modèle de souris dans lesquelles nous avons muté le gène MAGED2.

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2017-2018/03 "CURE-DUCHENNE": Development of Next-Generation Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy

Promoteur : Pr Dr Marinee K.L. Chuah
Free University of Brussels (VUB)
Faculty of Medicine & Pharmacy
Deputy Director - Department of Gene Therapy & Regenerative Medicine
Laarbeeklaan 103, Building D, room 365
Brussels Health Campus, B-1090 Jette, Belgium

Budget : 20.000 EUR

Plusieurs maladies génétiques rares sont caractérisées par un dysfonctionnement progressif sévère au niveau du cœur et des muscles. Ces maladies sont souvent caractérisées par une morbidité et une mortalité qui affecte la qualité de vie des patients et pour lesquels il n'existe aucun traitement efficace. La thérapie génique pourrait offrir un alternatif pour traiter une telle dysfonction cardiaque et musculaire par lequel des gènes thérapeutique sont introduits dans les cellules. Les gènes thérapeutiques doivent être exprimés à des niveaux suffisamment élevés et pendant une période de temps prescrite pour obtenir une réponse thérapeutique. Le développement d’une stratégie de thérapie génique efficace et sûre pour les maladies neuromusculaires - et en particulier la myopathie de Duchenne (DMD)- nécessite l'utilisation de vecteurs capables d'exprimer les gènes thérapeutiques qui exprime la micro-dystrophin et la follistatin à des niveaux élevés dans le cœur et les muscles. Il est nécessaire de développer des cassettes d’expression robustes pur faciliter l’expression des gènes thérapeutiques dans le cœur et les muscles. Nous avons récemment validé un nouvel algorithme bio-informatique afin d’augmenter la performance des vecteurs thérapeutiques. Nous allons tester l’efficacité et la sûreté de ces nouveaux vecteurs dans des modèles pré-cliniques qui imitent la dégénération musculaire et cardiaque de la maladie de Duchenne.
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2017-2018/04 How does mitochondrial dysfunction contribue to the CMT2F pathogenesis caused by HSPB1 mutations ?

Promoteur : Vincent TIMMERMAN, PhD
Peripheral Neuropathy Research Group
University of Antwerp - CDE
Parking P4, Building V, Room 1.30
Universiteitsplein 1
2610 Antwerpen

Budget : 20.000 EUR

Des mutations dans le gène HSPB1 causent une forme axonale de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT2F). Il reste cependant difficile à comprendre pourquoi les mutations dans l’HSPB1, codant une chaperonne moléculaire, affectent uniquement les nerfs moteurs et sensoriels. Un autre mystère est le rapport entre les mutations dans plus de 80 autres gènes causant la CMT; c.-à-d. quel est le rôle de l’HSPB1 « une protéine de stress » dans cette maladie neuromusculaire? Une observation intéressante nous démontre que le nombre de mitochondries est diminué dans les neurones de la souris modèle CMT2F (mutante du HSPB1), suggérant une dysfonction mitochondriale. Une compréhension mécaniste de cette observation fait encore défaut, mais elle pourrait indiquer un mécanisme commun entre les différentes formes du CMT. Nous avons observé que l’HSPB1 réside à l'intérieur des mitochondries et que les mutations affectent sa translocation de manières différentes. De plus, les mutations CMT2F dans le gène HSPB1 pourraient créer une interaction aberrante avec une protéine du type « solute carrier ». Pour déterminer si ces altérations contribuent à la forme du CMT axonale, nous envisageons de disséquer le rôle de l’HSPB1 et la protéine mitochondriale, et étudier leur impact sur l'homéostase mitochondriale. Nous allons pour cela élucider si la translocation mitochondriale du HSPB1 mutant est la cause directe de la dysfonction mitochondriale. De plus, nous déchiffrerons le rôle mécanique et l'impact de l'interaction entre l’HSPB1 et la protéine « solute carrier ». Le but de ce projet et de démontrer si la dysfonction mitochondriale contribue à la pathogenèse du CMT2F. Si cette étude confirme notre hypothèse, il pourrait ouvrir de nouvelles voies pour développer un traitement au niveau de la mitochondrie dans le domaine des neuropathies axonales et troubles neuromusculaires.

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2017-2018/05 La myosite à inclusions, une maladie inflammatoire dégénératif : une approche protéomique afin d’identifier les mécanismes perturbant l'homéostasie protéinique.

Promoteur : Jonathan BAETS, MD, PhD
VIB - Center for Molecular Neurology
Neurogenetics Group
University of Antwerp - CDE
Universiteitsplein 1
BE-2610 Antwerpen

Budget : 20.000 EUR

La myosite à inclusions sporadique (MIS), est la myopathie la plus fréquente après l’âge de 50 ans. MIS est une maladie intrigante de la musculature squelettique. Phénotypiquement, la maladie est caractérisé par une faiblesse progressive sélective des fléchisseurs des poignets et des doigts en du quadriceps. Une biopsie musculaire montre des infiltrats inflammatoires (la myosite) et des inclusion protéinique (des vacuoles dites ‘bordées‘). L’objectif du projet est de mieux comprendre les mécanismes pathophysiologiques de MIS afin de développer des ‘biomarqeurs’ diagnostiques et des stratégies thérapeutiques. Il y a des similarités frappantes entre MIS est les maladies neurodégénératives, notamment la présence dans les muscles atteintes d’au moins de 15 protéines caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Basé sur connaissance préalable, nous postulons que la cause fondamentale est une perturbation de l'homéostasie des protéines. Nous allons nous servir de l’avantage de l’accès direct au ‘tissu de maladie’ sous la forme des biopsies musculaire diagnostiques. Ça nous permet de réaliser une approche protéomique, dans laquelle l’ensemble complet des protéines est identifié. Actuellement, les tissus musculaires de 32 patients avec une diagnostique de MIS sont l'objet d'investigations. Nous nous préparons pour les expérimentes de validation sous forme western blot. La bourse serais utilisé pour financer ces expérimentes indispensables.

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2017-2018/06 Investigation of selective inhibition of histone deacetylase 6 as a therapeutic strategy for Charcot Marie-Tooth disease type 1A

Promoteur : Pr Dr Ludo VAN DEN BOSCH
Neurobiology
Department of Neurosciences
Campus Gasthuisberg, O&N4 PB 912
Herestraat 49 B-3000 Leuven

Budget : 20.000 EUR

Résumé du projet proposé (en français)

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une maladies neurologiques héréditaire parmi les plus fréquentes. Les patients souffrent de faiblesse musculaire progressive dans les extrémités de leurs membres. A ce jour, il n'y a pas de traitement curatif ou efficace. La CMT est généralement subdivise en deux groupes (bien que d’autre groupes existent) connus sous le nom CMT1 et CMT2. CMT1 est une forme démyélinisante de CMT, tandis que CMT2 est une forme ou l'axone lui-même est atteint. CMT1A est la forme de CMT la plus fréquente, et représente plus de 50% des patients et est causée par la surexpression du gène PMP22 (peripheral myelin protein 22). PMP22 est principalement exprimée par les cellules de Schwann, qui sont les cellules myélinisant du système nerveux périphérique. Les cellules de Schwann jouent un rôle essentiel dans la protection, l'isolation et l'amélioration de la conduction des signaux dans l'axone. En outre, les cellules dysfonctionnelles de Schwann peuvent nuire des processus dans les neurones, par exemple: le transport axonal des mitochondries. De nombreuses maladies neurodégénératives ont des défauts dans le transport axonal, y compris les sous-types de CMT2.

Auparavant, notre laboratoire a démontré que l'inhibition de l’enzyme connue sous le nom d'histone deacétylase 6 (HDAC6) est un traitement efficace dans un modèle de souris de CMT2. C'est-à-dire, les souris avaient une amélioration des compétences motrices et sensorielles, de la masse musculaire et de l’innervation neuromusculaire.

Le projet actuel étudie l’existence de déficits de transport axonal dans CMT1A et si un traitement qui inhibe HDAC6 peut sauver le phénotype. Pour ceci, nous utiliserons un test de co-culture composé de cellules de Schwann et de neurones ganglion spinal, isolés à partir de deux souris transgéniques (C3 et C61). Ce modèle de souris expriment PMP22 à différents niveaux l'un de l'autre. Nous utiliserons ces tests de co-culture afin de déterminer si les cellules Schwann surexprimant PMP22 ont une influence négative sur le transport axonal dans les neurones ganglion spinal co-cultivés. En outre, s'il y a des déficits dans le transport axonal, nous étudierons si le traitement d'un inhibiteur sélectif de HDAC6 peut résister à ces déficits et améliorer la myélinisation de cellules de Schwann dans ces testes de co-culture.

La partie principale du projet consiste à voir si l'inhibition de HDAC6 chez les souris transgéniques CMT1A améliorera leur conduction nerveuse, leurs capacités motrices et sensorielles, leur innervation musculaire, leur masse musculaire et leur phénotype global.
Dans l'ensemble, nous espérons démontrer que les inhibiteurs HDAC6 sélectifs, oui ou non, peuvent améliorer le phénotype CMT1A et, par conséquence, offrir un traitement viable pour une condition actuellement intraitable.

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2017-2018/07 Etude de la ribostasie dans la pathologie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD)

Promoteur : Frédérique COPPEE, Ph. D., Chef de Travaux
Service de Biologie Moléculaire
Institut des Sciences et Techniques de la Santé
Université de Mons (UMONS)
Pentagone 3 A, 6 Avenue du Champ de Mars
7000 MONS

Budget : 20.000 EUR

Le gène DUX4 qui cause la FSHD, ainsi que son homologue DUX4c, sont induits dans les cellules musculaires et produisent des protéines qui sont connues pour leur capacité à activer des gènes dans les noyaux des cellules de muscle FSHD. Des travaux antérieurs suggèrent que DUX4c, présent à faible niveau dans la plupart des cellules musculaires, aurait un rôle dans la capacité du tissu musculaire à régénérer. La protéine DUX4 quant à elle est détectée en très faible quantité dans quelques cellules musculaires d’individus sains. La fonction de ces protéines dans le muscle sain n’est pas connu et des anomalies du « squelette » (très important pour la formation de fibres de contraction fonctionnelles) des cellules musculaires sont observées dans la FSHD et ne semble pas dépendre du rôle de DUX4 dans le noyau. Pour mieux comprendre le rôle de DUX4 et DUX4c dans le muscle sain et pathologique, nous avons recherché leurs partenaires et avons découvert leur interaction avec des complexes associés à IGF2BP1 à l’extérieur du noyau, qui sont notamment impliqués dans la formation du « squelette » de la cellule. Des membres de ce complexe ont été identifiés comme régulateur de la différenciation musculaire (mécanisme permettant la formation de fibres musculaires contractiles fonctionnelles) et comme étant associés à des « granules de stress » qui se forment pour permettre à la cellule de répondre adéquatement à son environnement suite à un stress. Ces différents partenaires sont communs à DUX4 et DUX4c. L’augmentation des taux de DUX4 pourrait donc entrer en compétition avec la fonction normale de DUX4c. De même des taux trop important de DUX4c à un moment inapproprié pourraient aussi interférer avec sa fonction normale. En effet, des cellules de muscles produisant trop de DUX4 conduisent à la formation de fibres musculaires atrophiques, ç’est à dire trop fines, n’ayant pas assez de « squelette » pour permettre une bonne contraction; et trop de DUX4c entraîne la formation de fibres musculaires désorganisées, çàd ne possédant plus de « squelette » structuré et donc des problèmes de contraction. Nous proposons de réaliser des expériences pour comprendre ces nouvelles fonctions en dehors du noyau dans les muscles normaux et pathologiques soumises ou non à un stress. Nos études devraient mener à de nouvelles perspectives pour des stratégies thérapeutiques de la FSHD qui pourraient être étendues à d’autres maladies neuromusculaires présentant des défauts de réponse au stress.

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2017-2018/08 Caractérisation de l'accumulation des osmolyte dans les tissus musculaires: Comparaison des réponses aux stress des cellules saines et les cellules musculaires des patients atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne

Promoteur : Boel DE PAEPE, PhD
Gent University
Neuromuscular Reference Center & Department of Neurology
Laboratory for Neuropathology
Prof. dr. Jan De Bleecker
UZ 10K12E
De Pintelaan 185
9000 Gent

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie héréditaire récessive liée au chromosome X qui touche donc principalement des garçons. Causée par des mutations du gène codant pour la dystrophine, la maladie se caractérise par une atrophie musculaire, un déclin de la fonction physique, et des insuffisance cardiaque et respiratoire consécutives. Les mutations provoquent l’absence complète d‘une dystrophine fonctionelle. Par consequence, une faiblesse musculaire se développe par des cycles de dégénération suivi d’une régénération insuffisante. Les dommages des cellules musculaires provoquent une inflammation secondaire des tissues musculaires. Récemment, le monde scientifique a compris que, dans les maladies humaines, différentes interactions existent entres les vois inflammatoires et les vois osmotiques, dont la nature exacte est encore mal connue. En effet, afin de pouvoir fonctionner correctement, les cellules doivent maintenir des conditions iso-osmotiques, accumulant des osmolytes organiques générés ou importés par des transporteurs membranaires. Ainsi, les tissues réussissent à rétablir l’équilibre cellulaire sans compromettre les fonctions vitales de cette dernière. Grace au projet-ci, nous enquêterons sur le rôle des processus osmo-régulatoires dans la maladie de Duchenne. L’objectif de ce projet est bien la caractérisation approfondie des différentes voies de signalisation moléculaire responsable pour l’inflammation chronique dans les muscles des patients. Ces études devraient nous permettre de mieux comprendre la pathophysiologie de la Maladie de Duchenne, aidant ainsi le développement des stratégies thérapeutiques innovantes.

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2017-2018/09 Protective effects of an adiponectin receptor agonist in severe inflammatory muscle disease

Promoteur : Pr Sonia BRICHARD
Université catholique de Louvain
avenue Hippocrate 55 boîte B1.55.06
1200 BRUXELLES

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la myopathie humaine héréditaire la plus fréquente. Alors que la déficience en dystrophine en est la cause primaire, la réponse inflammatoire y joue un rôle aggravant.
L’adiponectine (ApN) est une hormone sécrétée principalement par le tissu adipeux.
Un de ses principaux tissus-cibles est le muscle. L’ApN y exerce des effets métaboliques et anti-inflammatoires. Nous avons récemment montré que l’ApN freine le développement de la myopathie chez la souris mdx (un modèle murin de DMD).
L’ApN est une protéine complexe qu’il n’est pas aisé de produire et qui, comme toutes les protéines, doit être injectée. Par contre, l’AdipoRon, un agoniste du récepteur à l’ApN, est une petite molécule qui est peut être facilement synthétisée. De plus, cette molécule qui a été découverte récemment est active par voie orale. Elle atténue le diabète de type 2 et d’autres complications liées à l’obésité chez la souris qui la reçoit par gavage pendant un court laps de temps. A ce jour, on ignore si cette molécule est capable d’exercer des effets bénéfiques sur le muscle squelettique. De même, on ignore si ces effets se maintiennent à long-terme.

Nous souhaitons étudier les effets bénéfiques potentiels de l’AdipoRon dans la DMD.
Nous l’administrerons donc par voie orale pendant 2 mois chez des souris mdx et nous étudierons ses mécanismes d’action non seulement chez la souris mais aussi sur des myotubes issus de patients DMD et mis en culture.

Nos résultats pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la dystrophie musculaire.

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2017-2018/10 Exploring the therapeutic potential of anti-NFAT5 nanobodies in cell culture models of idiopathic inflammatory myopathies and Duchenne muscular dystrophy

Promoteur : Dr Sandrine HERBELET
Prof. dr. Jan De Bleecker
Labo voor Neuropathologie, 10K12IE
UGent/ Universitair Ziekenhuis Gent
De Pintelaan 185
9000 GENT

Budget : 20.000 EUR

La Maladie de Duchenne (MD) est une maladie des muscles liée à la mutation du gène de la dystrophine. Cette protéine est essentielle pour l’anatomie et le fonctionnement normal du muscle. Les Myopathies Inflammatoires Idiopathiques (MII) sont elles, au contraire, dues au malfonctionnement du système immunitaire, aussi désignées sous le nom de maladies auto-immunitaires. Les MII les plus connues étant la dermatomyosite (DM), la polymyosite (PM) et la myosite à inclusion (MAI). Grâce au projet selectionné par l’ABMM en 2013, nous avons découvert que la protéine nommée “nuclear factor of activated T-cells 5” (NFAT5), essentielle à la formation des myofibres, forme des aggrégats dans des coupes musculaires de patients atteints de MD et MII, ainsi que dans des cellules musculaires cultivées en laboratoire sous des conditions similaires à celles liées aux différentes maladies.

Dans ce projet, nous allons nous pencher sur le rôle que peuvent jouer les nanobodies (anticorps produits par la famille des camélidés) afin d’éviter la formation des aggrégats de NFAT5. En effet, tant bien dans la maladie de DM que les MII, la régénération de myofibres est prépondérante. Comme les nanobodies sont plus petits que les anticorps humains, ils ont la possibilité d’entrer dans les cellules. Nous opterons pour un nanobody anti-NFAT5 qui puisse se fixer sur la protéine NFAT5, évitant ainsi des aggrégats. Nous espérons qu’alors la NFAT5 pourra effectuer son mechanisme normal, permettant le développement normal des myofibres. Cette étude devrait nous permettre de mieux comprendre la valeur des nanobodies en tant que stratégie thérapeutique expérimentale.

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2017-2018/11 Etude chez le poisson-zèbre des réseaux moléculaires de la voie myotubularine/ amphiphysine 2 / dynamine 2 impliquée dans les myopathies centronucléaires

Promoteur : Pr Nicolas DECONINCK, Chef de Clinique Neurologie Pédiatrique
Service de Biologie Moléculaire
HUDERF
Avenue Jean-Joseph Crocqlaan 15
1020 BRUXELLES

Budget : 20.000 EUR

Les myopathies centronucléaires sont des myopathies congénitales caractérisées histologiquement par la présence d’un nombre anormalement élevé de noyaux centraux dans les fibres musculaires. Des mutations dans plusieurs gènes peuvent être à l’origine de ce type de myopathies. Les mutations du gène MTM1 codant pour la protéine myotubularine sont à l’origine de la myopathie centronucléaire liée à l’X, myopathie extrêmement sévère, pour laquelle aucun traitement n’existe à l’heure actuelle. Les mutations des gènes BIN1 et DNM2 codant respectivement pour l’amphiphysine 2 et la dynamine 2 sont également responsables de myopathies centronucléaires. Le poisson-zèbre est un excellent modèle pour étudier la physiopathologie des myopathies et l’effet de traitements ciblés. Grâce à la technologie CRISPR-Cas9, nous avons créé dans notre laboratoire des lignées de poisson-zèbre porteuses de mutations dans les différents gènes impliqués dans les myopathies centronucléaires. Dans un premier temps, nous proposons de caractériser en détail le phénotype de ces lignées par des techniques d’immunofluorescence, de microscopie électronique, d’analyse du comportement moteur, d’analyse du transcriptome et d’imagerie calcique. Dans un second temps, nous évaluerons sur les lignées porteuses de mutations dans MTM1 et BIN1 l’efficacité de différents inhibiteurs chimiques de la dynamine qui, d’après des données préliminaires chez la souris, pourraient constituer un traitement prometteur pour les myopathies centronucléaires.

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2017-2018/12 Dysphagia in children with neuromuscular diseases

Promoteur : Nicolas AUDAG, Kinésithérapeute pédiatrique
Service de Médecine Physique
Cliniques universitaires Saint-Luc
avenue Hippocrate 10
1200 BRUXELLES

Budget : 20.000 EUR

L’amélioration de la prise en charge des patients atteints de maladies neuromusculaires a prolongé leur espérance de vie. Les complications cardiaques, orthopédiques et celles liées aux difficultés à avaler sont devenus plus fréquentes. Par conséquent, la prise en charge de ces complications prend une part importante du traitement. Les difficultés pour avaler, aussi appelées dysphagie, sont des manifestations que l’on retrouve régulièrement chez les patients neuromusculaires. Ces problèmes semblent être responsables de problèmes respiratoires, de dénutrition et de mauvaise tolérance lors des séances de kinésithérapie respiratoire et de ventilation non-invasive. Cela peut également avoir un impact important sur la qualité de vie. Par exemple, les repas prolongés peuvent changer une activité qui est destiné à être agréable en une entreprise pénible et une cause d'inconfort. L’objectif de ce projet de recherche est d’améliorer les outils d’évaluation de ces difficultés à avaler et des complications liées, chez les enfants atteints de maladies neuromusculaires. En effet, il n’existe actuellement, aucun outil reconnu pour réaliser cette évaluation. Dès lors, il paraît important de pouvoir détecter précisément les problèmes de dysphagie. L’outil d’évaluation doit aussi être facile à utiliser, avoir un score qui peut être analysé, doit coûter le moins possible pour pouvoir être utilisé le plus largement possible. La création de cet outil d’évaluation va aider à améliorer les traitements mais également aider les chercheurs à évaluer l’efficacité des nouvelles thérapeutiques. Enfin, nous allons tenter d’évaluer le lien qu’il pourrait y avoir entre la dysphagie et la survenue d’infections respiratoires (par exemple : pneumonie) chez ces patients grâce à l’outil créé.

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2017-2018/13 Développement de nouveaux critères d’évalua6on de la fonc6on musculaire dans le cadre d’essais cliniques pour la FSHD

Promoteur : Alexandre LEGRAND MD, PhD, Chef de service
Laboratoire de Physiologie et Réadaptation Respiratoire, Institut des Sciences
Université de Mons
Service de Physiologie, Physiopathologie & Réadaptation Respiratoire
Pentagone, aile 1C
Avenue du Champ de Mars 6
7000 MONS

Budget : 20.000 EUR

La dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie génétique qui débute par une faiblesse des muscles du visage. Lorsque la maladie évolue, les muscles des ceintures sont atteints et la marche peut être altérée. Il n’existe pas encore de traitement mais certaines stratégies thérapeutiques sont actuellement testées dans des études cliniques.

Pour évaluer l’efficacité d’un traitement, quel qu’il soit, il est nécessaire de disposer de méthodes pour mesurer la force musculaire des patients. Ces méthodes doivent être simples à mettre en œuvre, quantitatives et reproductibles. De plus, les « critères d’évaluation » doivent être centrés sur la réalité du patient et devraient permettre d’évaluer des patients avec une atteinte légère à très sévère. Le but de notre étude est de développer une méthode permettant d’évaluer la force de muscles du visage. L’atteinte de ces muscles est en effet précoce et caractéristique de la FSHD. Cette étude sera réalisée en collaboration le Dr Servais, au CHR de la Citadelle à Liège. Son équipe valide actuellement une autre méthode, basée sur une montre permettant d’enregistrer en continu les mouvements des patients à leur domicile (Actimyo). Les nouveaux systèmes de mesure seront testés chez des volontaires sains et chez une 15aine de patients atteints de FSHD. Ils seront aussi comparés aux tests utilisés classiquement dans les essais cliniques pour les maladies neuromusculaires au sens large. Nous pourrons ainsi valider des systèmes de mesures innovants pour la FSHD, de manière à pouvoir les utiliser dans les essais thérapeutiques actuels et futurs.

Parmi les stratégies thérapeutiques actuelles pour la FSHD, nos collaborateurs au CHU de Montpellier (Pr Laoudj-Chenivesse) ont pu montrer les bénéfices d’une supplémentation en anti-oxydants sur la force du quadriceps (un muscle de la jambe). Dans la perspective d’inclure les nouveaux tests de la fonction musculaire dans cet essai thérapeutique, une mesure du stress oxydant chez les patients atteints de FSHD complètera nos analyses (Pr Pincemail, CHU de Liège).

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2017-2018/14 Mécanisme extrinsèque de contrôle du développement et de l’intégrité des circuits locomoteurs par les motoneurones médullaires

Promoteur : Pr Frédéric CLOTMAN
Chercheur qualifié F.R.S.-FNRS; chargé de cours UCL
Laboratoire de Neuro-Différenciation (NEDI)
Institute of Neuroscience (IoNS) - Université catholique de Louvain
avenue Hippocrate 55 boîte B1.55.11
1200 BRUXELLES

Budget : 20.000 EUR

Les mouvements de notre corps, comme le fait de saisir un objet ou de nous déplacer, sont commandés par notre cerveau mais contrôlés par des circuits nerveux situés dans la moelle épinière. Ces circuits sont composés de neurones moteurs, qui commandent directement les contractions de nos muscles, et d'interneurones régulateurs qui modulent l'activité des neurones moteurs. Les interneurones régulateurs contrôlent par exemple la vitesse de la marche ou l'alternance gauche-droite des membres inférieurs qui nous permet d'avancer en marchant plutôt qu'en sautant à pieds joints. Nous avons découvert qu'il existe un mécanisme qui coordonne le développement de ces circuits locomoteurs. En effet, au cours de la vie embryonnaire, les neurones moteurs envoient un signal moléculaire qui régule le développement de différents types d'interneurones avec lesquels ils vont constituer ces circuits. C'est la première fois qu'un tel mécanisme est mis en évidence au cours du développement du système nerveux. L'objectif du présent projet est d'identifier les molécules utilisées par les neurones moteurs pour contrôler le développement des interneurones.
Si nous identifions ces molécules, nous pourrons ensuite nous poser deux questions dans le cadre des lésions de la moelle épinière et des maladies neuro-dégénératives qui la touche, notamment la Sclérose Latérale Amyotrophique. Premièrement, est-ce que ce mécanisme est réactivé après une lésion de la moelle ou durant la progression de la maladie, et est-ce que cette réactivation protège les circuits locomoteurs de la destruction ou favorise leur réparation lorsqu'ils sont abimés ? Deuxièmement, si nous traitons avec ces molécules des animaux ayant subi une lésion de moelle ou porteurs d'une maladie neuro-dégénérative affectant les circuits locomoteurs, est-ce que nous sommes capables de favoriser la réparation de ces circuits, ou d'éviter ou de ralentir leur dégradation ?

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2017-2018/15 Pathological mechanisms underlying intra-muscular fat tissue accumulation in a murine model of myopathy

Promoteur : Anne-Emilie DECLEVES, PhD, Chef de service
Service de Biologie Moléculaire
Institut des Sciences et Techniques de la Santé
Université de Mons
Pentagone 3A, 6 Avenue du Champ de Mars
7000 Mons

Budget : 20.000 EUR

Notre étude porte sur un phénomène observé dans certaines myopathies : le remplacement des cellules (fibres) musculaires par du tissu graisseux. Chez les patients atteints de dystrophie de Duchenne, de Becker ou encore de la dystrophie Facio-Scapulo-Humérale (FSHD), des cellules graisseuses (adipocytes) sont présentes autour des fibres musculaires et des gouttelettes de lipides s’accumulent dans ou autour de ces fibres. Cependant, les processus à l’origine de cette « graisse intra-musculaire » restent à ce jour en grande partie inconnus.

Notre équipe s’intéresse aux signaux cellulaires permettant aux cellules musculaires et graisseuses de communiquer. Nous pensons que la proximité entre les cellules graisseuses et les cellules musculaires dans les myopathies pourraient modifier ces signaux et jouer un rôle dans la dégénérescence du muscle et son remplacement progressif par du tissu graisseux. Les molécules participant à ce dialogue (dit « cross-talk ») ne sont pas encore totalement connues. Certaines protéines telles que des cytokines ou même des micro-ARN sont potentiellement impliqués. Notre étude vise à élucider le rôle de l’AMPK (un puissant senseur énergétique de la cellule) dans ce processus. En particulier, nous nous intéresserons à son effet sur la production de NO, une molécule bioactive importante pour la fonction musculaire mais pouvant causer un stress dit « nitrosatif » et des dommages cellulaires si elle est produite de manière inappropriée.

Pour ce faire, nous utiliserons un modèle se souris nouvellement mis en place par nos collaborateurs du service de Physiologie et de Réadaptation Respiratoire de l’UMONS (Dr A. Tassin, Pr A Legrand). Ce modèle mime une dégénérescence musculaire locale dans un muscle de la patte, par injection d’un ADN codant pour DUX4, gène causal de la FSHD.

En renforçant nos connaissances sur le lien entre l’AMPK et NO dans la perte progressive du nombre de fibres musculaires et l’apparition de graisse intra-musculaire, nous espérons offrir de nouvelles perspectives dans la conception d’approches thérapeutiques pour les myopathies.


Projets de recherche 2017-2018 - Sélection


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