ABMM - Telethon Belgique









Projets de recherche 2010



Suite à notre appel d'offre 2010, nous avons reçu 16 projets de recherche.

Ces projets ont été évalués par notre Conseil Scientifique le 13 novembre 2010. Les projets "G" et "K" n'ont pas été retenus.

Le Conseil d'Administration a ensuite décidé de proposer les projets retenus par le Conseil scientifique au financement par nos donateurs.

Vous pouvez apporter votre contribution à ces projets en versant vos dons sur le compte :

755-4705787-79

IBAN: BE58755470578779
BIC : AXABBE22
Titulaire : ABMM Aide à la Recherche asbl
allée des Champs de Blé, 64 - 7033 CUESMES

Le projet "F" sera financé par notre ASBL destinée à aider les malades (voir n° de compte dans le paragraphe).


Avec nos remerciements pour votre solidarité,

Jean-Marie HUET
Président



A - KU LEUVEN : Ludo Van Den Bosch, PhD; Elke Bogaert, Phd : Creation and characterization of a Drosophila model to study FUS/TLS pathology in relation to ALS.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui commence à l’age adulte et qui est caractérisée par la perte sélective des neurones moteurs. Cette perte progressive résulte en une faiblesse musculaire, paralysie et le décès du patient, en général dans les cinq ans après le diagnostic. Dans la vaste majorité des patients atteints de la SLA, aucune histoire familiale est présente. Néanmoins, 10% des cas souffrent d’une forme héréditaire de la maladie (SLAF). La cause génétique de SLAF la plus étudiée de loin sont des mutations dans le gène codant pour le “Cu/Zn superoxide dismutase 1” (SOD1) causant la SLA chez 10-20% des patients SLAF. Bien que ces études ont considérablement élargi notre connaissance, le mécanisme pathologique de la SLA reste inconnu. Récemment, des mutations dans un nouveau gène codant pour FUS/TLS ont été identifiés comme une autre cause de la SLAF. L’objectif de ce projet de recherche est d’élucider le(s) mécanisme pathologique(s) qui est à la base de la perte des neurones moteurs induits par ces mutations. Nous allons donc créer un modèle Drosophila qui nous permettra d’étudier comment les mutations dans FUS/TLS causent la perte sélective des neurones moteurs. Nous allons également étudier les voies moléculaires qui sont impliquées dans le mécanisme pathologique à la base de la SLA. Finalement, cette recherche peut conduire à l’identification de cibles thérapeutiques potentielles.

B - UCL - S. BRICHART - Adiponectin and skeletal muscle: potential role in muscular diseases

La myopathie de Duchenne (Duchenne muscular dystrophy, DMD) est la myopathie humaine transmise par voie héréditaire la plus fréquente. Alors que la déficience en dystrophine est la cause primaire de la DMD, la réponse inflammatoire accompagnant les dommages encourus par les myofibres en cas de myopathie pourrait exacerber le développement de la maladie. Une meilleure compréhension du rôle de l’inflammation pourrait ouvrir des perspectives pour la thérapie de la DMD.
L’adiponectine, ApN, est une adipocytokine sécrétée quasi exclusivement par le tissu adipeux en conditions normales. Un de ses principaux tissus-cibles est le muscle. L’ApN y accélère le captage du glucose et l’oxydation des acides gras et y exercerait des propriétés anti-inflammatoires.
Nous avons mis en évidence in vivo et in vitro l’induction surprenante d’ApN dans le muscle squelettique en cas de stress inflammatoire ou oxydatif. Nous avons également montré que des souris déficientes en ApN présentent des signes d’inflammation, stress oxydatif et d’apoptose dans leurs muscles squelettiques, anomalies corrigées par électrotransfert musculaire du gène de l’ApN. L’induction musculaire d’ApN serait donc un mécanisme local de protection contre des réactions inflammatoires excessives ou des dégâts oxydatifs. L’ApN pourrait donc être potentiellement impliquée dans la pathogénie des myopathies.
Nous souhaitons poursuivre nos recherches sur les interactions entre ApN et muscle en cas de stress inflammatoire/oxydatif. D’une part, nous tenterons de développer l’étude de la régulation de l’ApN dans le muscle chez des souris myopathes (souris mdx). D’autre part, nous étudierons les effets de cette adipocytokine sur le muscle lui-même pour dégager l’intérêt physiologique réel de cette induction musculaire et pour en identifier les mécanismes génétiques et moléculaires.

C - University of Antwerp - Prof. Dr. Vincent Timmerman, PhD & Dr. Katrien Janssens, PhD : Identification des mécanismes moléculaires communs dans les neuropathies héréditaires sensitives

Notre objectif est d'étudier les mechanismes biologiques communs entre deux maladies neurodégénératives du système nerveux périphérique; la maladie de Charcot-Marie-Tooth du type 2B (CMT2B) et la neuropathie héréditaire sensitive du type 1 (HSAN-I). Les patients atteints du CMT2B ou HSAN-I partagent des caractéristiques cliniques important, la perte sensitive et les ulcéro-mutilations, nécessitant souvent l'amputation des extrémités distales des membres.

Les gènes associés codent respectivement une GTPase de l'endosome (RAB7) et l’enzyme sérine-palmitoyltransférase (SPT). Bien que la fonction de ces protéines est bien connu, l'effet des mutations pathogènes n'est pas clair. Nous exprimerons les allèles mutants dans des cellules neuronales et dans la Drosophile (mouche du vinaigre). Les expériences in vitro seront utilisées affin d’étudier l'effet principal des mutations sur le fonctionnement neuronal. Les mouches transgéniques du RAB7 et SPT seront phénotypés en étudiant leur comportement et leurs défauts sensoriels et moteurs, aussi bien dans le stade larvale que chez l’adulte. Ces modèles sont importants pour le dévelopment et l’analyse de thérapies potentielles.

D - Université Libre de Bruxelles, Prof. Massimo Pandolfo - An iPS cell-based cellular model for Friedreich’s ataxia to study pathogenesis and to test potential therapeutics

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neuromusculaire et neurodégénérative à hérédité autosomale récessive de fréquence approchant 1:40,000 en Europe. La cause de cette pathologie est une expression réduite d’une petite protéine mitochondriale : la frataxine. Les conséquences physiopathologiques du déficit en frataxine comprennent une altération de biogenèse des protéines à centre Fer-Soufre (plusieurs importantes enzymes impliquées dans la production d’énergie, métabolisme et réparation de l’ADN), un dysfonctionnement mitochondrial à cause d’une surcharge en Fer et une sensibilité accrue à l’attaque oxydative. Ces altérations, qui sont responsables des symptômes neuromusculaires et cardiaques affectant les patients atteints de l’AF, peuvent être ciblées par des interventions thérapeutiques réduisant ainsi les conséquences d’un niveau très bas de frataxine. Cependant l’AF reste sans traitement curatif à ce jour. Afin de mieux comprendre la pathogénèse de l’AF et de développer des approches thérapeutiques, un modèle cellulaire fiable et reproductible de cette maladie est nécessaire. En fait, plusieurs modèles cellulaires et animaux ont été mis au point et investigués sans qu’aucun de ces modèles ne reprenne à la fois la cause génétique directe de la maladie, les cascades de sa pathogénèse et ses manifestations. Nous proposons de mettre au point un modèle cellulaire dérivé de cellules de patients, comme modèle idéal pour l’AF. Les cellules atteintes par la pathologie telles que certains types de neurones et les cardiomyocytes sont pratiquement non accessibles directement des patients. Les lymphocytes primaires et les fibroblastes de patients ont été souvent utilisés pour élucider certains aspects pathogéniques et pour tester des thérapies potentielles mais leur métabolisme et leur contexte épigénétique diffèrent de ceux des cellules atteintes en première ligne dans la pathologie. D’où l’importance d’avoir un meilleur modèle cellulaire récapitulant toutes les étapes dans la pathogénèse de l’AF ; de la mutation du gène de la frataxine jusqu’à l’homéostasie altérée au niveau des cellules spécifiquement vulnérables. La technologie choisie dans ce projet sera celle des cellules souches pluripotentes induites (iPSC). La possibilité de reprogrammer des cellules somatiques humaines pour acquérir un phénotype et des caractéristiques équivalentes à ceux des cellules souches embryonnaires humaines est désormais une méthode innovatrice et puissante pour développer de nouveaux outils dans l’étude de maladies génétiques. Ces cellules iPSC ainsi « reprogrammées » peuvent être différenciées en différents types cellulaires. Notre projet se base sur ces avancées en biologie cellulaire de développement pour générer des cultures de cellules de cervelet (cellules de Purkinje), un type cellulaire vulnérable, à partir de fibroblastes de biopsies de peau de patients atteints de l’AF. Nous utiliserons ensuite ces cultures pour étudier la pathogénèse de la maladie et pour tester des molécules qui stimulent la synthèse de la frataxine. Si les résultats seront encourageants, ces molécules pourront être proposées comme une potentielle thérapie pour l’AF, à tester dans des études cliniques.

E - UCL, Prof. Frédéric CLOTMAN - Rôles des facteurs de transcription Onecut dans le développement des jonctions neuro-musculaires et dans la différenciation gliale

Les maladies neuro-musculaires sont causées par des dysfonctionnements des composantes nerveuses (neurones et cellules gliales du système nerveux) ou musculaires, ou de la jonction entre ces deux tissus (appelées jonctions neuro-musculaires, qui assurent le transfert de l'information nerveuse vers le muscle et permet ainsi sa contraction). L'identification des programmes génétiques qui régulent le développement et la maintenance de ces composantes devrait permettre de contrôler ces processus et de les ré-activer si cela peut s'avérer bénéfique après une lésion du système nerveux ou pour traiter une maladie neuro-dégénérative.
Nous avons récemment identifié une petite famille de protéines, appelées Onecut, qui contrôle des programmes génétiques nécessaires pour le développement des cellules gliales de la moelle et pour la formation des jonctions neuro-musculaires. Dans la moelle, les protéines Onecut sont indispensables pour la production d'oligodendrocytes, des cellules qui entourent les prolongements des neurones d'une substance isolante nécessaire à la transmission rapide de l'influx nerveux. Une atteinte des oligodendrocytes cause la sclérose en plaques. Les Onecut sont également nécessaire pour le développement des astrocytes, des cellules qui contrôle de nombreux aspects du fonctionnement du système nerveux et dont les perturbations contribuent très vraisemblablement de manière déterminante aux maladies neuro-musculaires. Dans cette partie du travail, nous allons étudier comment les protéines Onecut contrôlent le développement de ces cellules, et si ces protéines pourraient être utilisées pour normaliser le fonctionnement de ces cellules dans des maladies où elles dysfonctionnent.
Dans le muscle, un des facteurs Onecut appelé HNF-6 est nécessaire pour la formation des jonctions neuro-musculaires. Dans cette partie du travail, nous voulons comprendre par quels mécanismes moléculaires HNF-6 stimule le développement des jonctions. Une bonne connaissance de ces mécanismes pourrait permettre de stimuler la formation de nouvelles jonctions dans des situations où celles-ci sont altérées.
Ces recherches devraient contribuer à définir de nouvelles stratégies thérapeutiques potentiellement applicables à différentes maladies neuro-musculaires.

F - UCL, Centre de Référence Neuromusculaire - Florence Chanteux, psychologue et Sandrine Cornet, infirmière - Livret pédagogique à destination des enfants malades

En tant qu’infirmière et psychologue du Centre de Référence Neuromusculaire, nous avons le projet de créer un livret illustré (un mélange de « Petit Pierre va en salle d’opération » et « Petit Pierre dévoile son cœur », pour les enfants ayant une maladie neuromusculaire. Notre objectif est d’informer les enfants sur leur pathologie et de faciliter la communication entre nous, professionnels de la santé, et eux, enfants- parents.

Nous désirons renforcer et optimaliser par ce livret interactif, notre prise en charge des enfants.
Nous sommes conscients du fait que « la maladie neuromusculaire » n’existe pas en tant que telle. C’est pour cette raison que le livret sera général. Par exemple, un enfant ayant une maladie de Charcot-Marie-Tooth se sentira autant concerné qu’un enfant avec une dystrophie musculaire de Duchenne ou une dystrophie myotonique de Steinert.

NB : ce projet sera financé dans le cadre de l'aide aux malades, pour soutenir celui-ci, vous pouvez verser votre aide sur le compte :

755-4676273-53

IBAN: BE53755467627353
BIC : AXABBE22
Titulaire : ABMM asbl
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H - UMons - Pr Alexandra BELAYEW - Etude de la voie WNT et de l’activation de la voie de l’atrophie dans la FSHD

La dystrophie musculaire facioscapulohumérale est une maladie génétique (1/20.000 naissances) liée à des délétions d’un fragment du chromosome 4. Chez les individus non affectés, le chromosome 4 comprend de 11 à 100 copies d’un élément répété de 3,3 kb nommé D4Z4. Dans les cellules il ne reste que 1 à 10 copies de D4Z4, ce qui mènerait à un changement de structure de la chromatine qui permettant l’expression des gènes voisins.
Nous avons identifié un gène DUX4 dans chaque unité D4Z4, ainsi qu’un gène voisin très semblable, nommé DUX4c. Nous avons montré que la protéine DUX4 est exprimé dans des myoblastes de patients atteints de FSHD mais pas chez les contrôles, et que DUX4c est exprimé dans des muscles de contrôles, et à plus hauts niveaux dans ceux de patients atteints de dystrophie de Duchenne et encore d’avantage dans les muscles FSHD. La protéine DUX4 est toxique à forte dose et induit la mort des cellules dans lesquelles on la produit au laboratoire. Nous avons montré que DUX4 est un facteur de transcription, une sorte de chef d’orchestre capable d’augmenter ou de réduire l’activité de plusieurs dizaines de gènes. Parmi ceux-ci, plusieurs gènes sont responsables de caractéristiques de la maladie : l’atrophie des muscles (gène PITX1), un stress oxydant, un défaut de différentiation musculaire, de l’inflammation. Un consortium de 8 laboratoires vient de confirmer qu’un gène DUX4 complet était nécessaire pour développer la FSHD. La protéine DUX4c ne présente pas une telle toxicité : elle est impliquée dans la régénération des muscles après lésion, mais, en excès, elle perturbe la différentiation musculaire.
Au cours du développement de l’embryon, et dans le corps humain adulte, les cellules communiquent entre elles par des substances qui sont produites par les unes et se lient à des récepteurs à la surface des autres. Dans ce projet nous voulons étudier en détail les défauts de transmission de tels signaux à l’intérieur des cellules de patients atteints de la FSHD ainsi que le rôle de DUX4, DUX4c et PITX1 dans ces perturbations. Nous nous intéresserons en particulier à des signaux impliqués dans la fonte musculaire (atrophie) et dans la formation de fibres par les cellules du muscle ainsi qu’a des défauts de formation des vaisseaux sanguins qui ont été observés dans les yeux des patients. Nous avons pu mettre en évidence grâce au financement précédent une perturbation de ces signaux dans la FSHD. Nous continuerons donc l’étude des perturbations identifiées et tenterons de rétablir un fonctionnement normal de ces cellules en modulant les signaux aberrants.

I - Institut de Pathologie et Génétique, Dr Stéphanie Moortgat - Etude physiopathologique des amyotrophies spinales : évaluation fonctionnelle de la voie de signalisation NF-kappaB

Les amyotrophies spinales distales (dSMA) sont caractérisées par une atteinte des motoneurones des cornes antérieures de la moelle épinière. Elles couvrent un spectre de maladies hétérogènes tant d’un point de vue clinique que génétique. La majorité des patients présentent une atrophie et une faiblesse musculaire distale, sans troubles sensitifs associés. A ce jour, 14 gènes responsables de neuropathies motrices héréditaires distales (dHMN) ont été identifiés. Grâce au soutien de l’ABMM, une nouvelle forme généralisée de SMA chez l’enfant (AR-LMND) a été récemment décrite par le Dr Maystadt, dans l’équipe de recherche UCL (Professeur Verellen-Dumoulin, GMED, Bruxelles). Le gène responsable a été localisé sur les bras courts du chromosome 1, en 1p36 et une mutation pathogène dans le gène PLEKHG5 a été découverte chez les sujets atteints. Cette mutation entraîne la formation d’agrégats intra-cellulaires et la perte de la fonction activatrice de la protéine PLEKHG5 sur la voie de signalisation NF-kappaB.
NF-kappaB joue un rôle très important dans la survie des neurones. Nous avons au cours de l’année 2009-2010 analysé l’effet des autres protéines impliquées dans les neuropathies motrices héréditaires sur la voie de signalisation NF-kappaB. Grâce à des études de transfections cellulaires, nous montrons que 9 gènes sur 10 étudiés activeraient de manière statistiquement significative la voie de signalisation NF-kappaB, permettant de penser que cette voie pourrait être une cible commune aux différentes protéines impliquées dans les SMA.
A présent, nous souhaitons confirmer et valider nos résultats par des techniques immunologiques ainsi que de la mutagenèse dirigée. Si nous prouvons que les mutations rapportées dans ces gènes entrainent une perte de la fonction protéique, nous démontrerons que la voie de signalisation est bien une cible commune aux différentes protéines impliquées dans les SMA, et qu’elle explique les différentes formes d’amyotrophies spinales. De nouveaux projets de recherche pourraient alors voir le jour, visant entre autres à comprendre le lien entre le dysfonctionnement de la voie de signalisation NF-kappaB et la dégénérescence du motoneurone. Cette découverte ouvrirait également la voie vers de nouvelles perspectives thérapeutiques pour tous les patients atteints d’amyotrophie spinale.

J - University Ghent, Prof. Dr. Jan De Bleecker - The Multiple Roles of the Cytokine Lymphotoxin β in Inflammatory Myopathies

Les myopathies importent une grande diversité de maladies musculaires avec des origines très hétérogènes. Notre laboratoire se spécialise dans les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII). Les MII comportent 3 groupes principaux, entre autre les dermatomyosites (DM), les polymyosites (PM) et les myosites à inclusions (MAI). L’incidence des MII est de 1 à 2 sur 100000, ce qui implique que ces groupes seront tenus moins dans l’attention publique. Par conséquence, les intérêts industriels dans le dévéloppement de produits diagnostiques et thérapeutiques pour ces patients, sont aussi limités. Le traitement des myopathies inflammatoires pose encore de nombreux problèmes car la thérapie conventionnelle basée sur des glucocorticoïdes, appliquée dans différentes maladies auto-immunes, donne des effets secondaires endocriniens et métaboliques. L’aide de l’ABMM nous aideria à notre objectif d’augmenter la connaissance sur l’immunopathogénèse des MII. Ceci nous permettra également d’étudier pourquoi des patients affectés de MAI ne réagissent à aucune thérapie immunosuppressive ou immunomodulatrice. Jusqu’à présent, nous sommes toujours errant dans l’obscurité pourquoi ces patients qui présentent pourtant un tableau d’anormalités immunitaires sévères comparable aux patients souffrants des PM, ne répondent pas aux glucocorticoïdes généralement administrées.

Nos résultats préliminaires ont démontrés une expression accrue du cytokine Lymphotoxin β (LTβ) sur la membrane des fibres musculaires apparemment normales dans le tissue musculaire des patients souffrants de diverses myopathies. Notre hypothèse est que le stress osmotique est à la base de cette augmentation d’expression. Des fibres musculaires endommagées dans la DMD, mais aussi dans les MII, subissent un stress osmotique, qui induit l’expression de diverses molécules nocives cellulaires. NFAT5 est un facteur de transcription induit dans ces conditions comme une sorte de défense du muscle. Ce facteur de transcription n’est pas seulement responsable de l’expression des gènes osmoprotectives, mais il est également responsable de l’induction de LTβ. Nous tenons à examiner la relation entre ces deux molécules afin de venir plus proche d’une thérapie appropriée.

L - UZ and K.U. Leuven, Philip Van Damme Neurology Department and Experimental Neurology - Evaluation of the therapeutic potential of progranulin in TDP-43-induced motor neuron degeneration

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence Fronto-Temporale (DFT) sont deux maladies neurodégéneratives qui coïncident à un niveau clinique, génétique et pathologique. Bien que la majorité des patients SLA ou DFT n’ont pas d’histoire familiale, les formes héréditaires de ces deux maladies ne sont pas rare. Quelques patients SLA ont des perturbations cognitives qu’on observe également dans des patients DFT, et certains patients DFT souffrent d’une dégénérescence des neurones moteurs resemblant la SLA. Des mutations dans le gène qui encode la protéine ‘DNA/RNA binding protein TAR DNA binding protein 43’ (TDP-43) sont une cause de la SLA et sont également observées dans des patients DFT. Des mutations qui cause une perte de fonction dans le gène qui encode le facteur de croissance ‘progranulin’ (GRN) résultant dans une réduction de niveau de la protéine GRN sont une cause fréquente de la DFT héréditaire avec ou sans SLA. Au niveau pathologique des deux formes de dégénérescence neurologique, les patients avec la SLA sporadique ou héréditaire avec des mutations TDP-43 et des patients avec la DFT sporadique ou héréditaire avec des mutations GRN montrent des inclusions qui contiennent TDP-43. GRN et TDP-43 donc jouent un rôle central dans le mécanisme pathologique à la base de la DFT/SLA. Puisqu’une réduction de GRN peut être à la base de la pathologie TDP-43, nous allons tester dans ce projet le potentiel thérapeutique de GRN contre la dégénérescence des neurones moteurs induit par TDP-43.

M - UMons - Prof. Jean-Jacques Vanden Eynde Laboratory of Organic Chemistry : Bisbenzamidines as novel potential drug candidates for the treatment of myotonic dystrophy

Dans la dystrophie myotonique ou maladie de Steinert, les cellules de muscle produisent un ARN messager avec un grand nombre de répétitions CUG. Ces répétitions piègent une protéine nécessaire à la maturation d’autres ARN messagers. Par conséquent la maturation de certains ARN messagers ne se fera pas correctement et ils dirigeront la synthèse de protéines anormales pour un muscle adulte. La pentamidine est un produit chimique qui peut libérer la protéine de maturation piégée par les répétitions CUG, et qui restaure une maturation correcte des ARN messagers dans des cellules de muscle en culture au laboratoire. Malheureusement la pentamidine est toxique chez l’animal et on ne peut atteindre une dose suffisante pour cet effet correcteur. Pour un autre projet thérapeutique, nous avons synthétisé une série de pentamidines modifiées qui ne sont pas toxiques, et nous voulons évaluer leur capacité à restaurer une maturation correcte des ARN messagers dans des cellules de muscle en culture qui constituent un modèle de la dystrophie myotonique.

N - ULB - Prof. F. Devreker & UMons - Prof. A. Belayew : Study of DUX4 mRNA and protein expression in hESC and upon differentiation.

La dystrophie facioscapulohumérale (FSHD) est associée à l’expression dans les muscles des patients de la protéine DUX4, un facteur de transcription qui perturbe l’activité de dizaines de gènes et cause notamment l’atrophie musculaire. Dans ce projet nous nous intéressons à la fonction normale de DUX4. Des résultats préliminaires en collaboration avec le Prof. A. Belayew de l’Université de Mons, suggèrent que cette protéine est normalement exprimée au tout début du développement des embryons. Comme DUX4 n’existe pas chez les animaux de laboratoire, nous proposons de l’étudier dans des cellules embryonnaires souches humaines (hES). De par notre expérience dans le domaine de la fécondation in vitro à l’hôpital Erasme, nous avons pu développer des lignées de cellules hES à partir d’embryons surnuméraires. Nous étudierons l’expression de DUX4 dans les cellules hES et comment elle est modifiée au cours de la différentiation lorsque se forment les premières cellules de différents tissus. Nous étudierons aussi comment la suppression de DUX4 perturbe la vie ou la différentiation de ces cellules en culture au laboratoire. De plus par une collaboration avec le Prof. K. Sermon de la VUB, nous aurons accès à des cellules hES dérivées d’un embryon atteint de la FSHD et pourront réaliser les mêmes études sur ces cellules très rares. Un des grands intérêts de ces études est que nous obtiendrons en culture des cellules de toutes sortes de tissus qui ne sont pas accessibles chez les malades et n’ont jamais été étudiés.

O - UCL Département de Physiologie Laboratoire de Physiologie Cellulaire - Philippe Gailly, M.D, Ph.D. - Role of TRP channels in the physiology of normal and dystrophic muscle.

La maladie de Duchenne se caractérise par une dégénérescence musculaire importante et précoce. Il s’ensuit une perte progressive de force qui est extrêmement invalidante. Nous étudions un modèle murin (souris mdx) de la maladie qui, comme le patient atteint de dystrophie, est déficient en dystrophine, une protéine du cytosquelette. La dystrophine constitue un lien physique entre la matrice extracellulaire (laminines...) et l’actine cytosquelette. Son absence rend la membrane apparemment plus fragile et le muscle dystrophique est ainsi particulièrement sensible à la contraction excentrique (perte importante de force lors de contractions musculaires répétées accompagnées d’un allongement musculaire). Nous avons montré précédemment que l’absence de dystrophine provoque également un contrôle anormal des certains canaux ioniques membranaires. Ceci se solde par une entrée accrue de calcium dans la fibre musculaire ce qui pourrait entraîner l’activation de protéases calcium-dépendantes appelées calpaines, provoquer un dysfonctionnement mitochondrial et ainsi mener à la mort cellulaire. Nous avons récemment montré que parmi les canaux ioniques mal contrôlés, deux isoformes jouent un rôle particulièrement important : TRPC1 contrôle la vitesse de migration des myoblastes et leur différenciation en myotubes ; TRPV2 semble activé par l’étirement et son inhibition semble protéger le muscle contre les dommages causés lors d’exercices excentriques. Nous proposons d’étudier le rôle de TRPC1 in vivo lors de la régénération post- dégénérescence induite par injection de cardiotoxine (souris normales) ou lors de la regénération observée après la phase de dégénérescence induite par le manque de dystrophine (souris mdx). Nous proposons également d’essayer de décrypter les mécanismes d’activation de TRPV2 ainsi que d’en décrire les caractéristiques pharmacologiques. Ces deux isoformes de canaux ioniques constituent des cibles potentiellement intéressantes dans le traitement de la dystrophie.

P - UCL - Pr Emmanuel Hermans - Role of AMP activated protein kinase in the regulation of astroglial glutamate uptake in amyotrophic lateral sclerosis

La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules qui contrôlent la motricité entraîne la paralysie accompagnée d’une importante fonte musculaire. A l’heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique.
Les causes à l’origine de cette maladie grave sont à ce jour encore inconnues et diverses hypothèses ont déjà été proposées pour expliquer la mort des motoneurones. La découverte des formes familiales (génétiques) de la maladie ont permis de développer des modèles animaux, outils indispensables pour progresser en recherche fondamentale. Notre équipe s’intéresse particulièrement à la neurotoxicité induite par un excès d’un neurotransmetteur particulier, le glutamate, libéré dans les synapses et assurant la communication entre les neurones. L’élimination naturelle du glutamate dans le système nerveux est assurée par des cellules non neuronales spécialisée, les astrocytes. Le dysfonctionnement d’une ou de plusieurs étapes de la métabolisation du glutamate au sein de ces cellules pourrait être à l’origine de l’apparition et du développement de cette pathologie neuromusculaire. Notre projet de recherche vise à élucider les mécanismes de régulation de cette métabolisation du glutamate au sein des astrocytes.
Le métabolisme global de chaque cellule de l’organisme est finement régulé par une protéine particulière, l’AMPK. Cette dernière va jouer un véritable rôle de jauge métabolique cellulaire. En effet, lorsque la cellule dispose de peu de ressources d’énergie sous forme d’ATP, l’AMPK inhibe les réactions consommatrices d’ATP et favorise les réactions qui en produisent et inversement lors de la situation inverse. Or, les mécanismes de pompage et de transformation de glutamate par les astrocytes sont consommateurs d’ATP. Il est donc probable qu’ils soient sous la commande de l’AMPK et qu’une éventuelle dérégulation de cette protéine puisse entraîner un dysfonctionnement général de la métabolisation du glutamate et une neurotoxicité résultante. Par le biais de la régulation de l’AMPK, il serait donc possible de diminuer la toxicité du glutamate afin de protéger les motoneurones. Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à mesurer l’expression et l’activité de l’AMPK des astrocytes dans des conditions physiologiques et dans le contexte de la sclérose latérale amyotrophique et à étudier les effets de la modification de l’activité de l’AMPK sur la métabolisation du glutamate. Ces expériences sont réalisées in vitro, sur des cultures d’astrocytes, mais également in vivo, en croisant des animaux d’une lignée développant la neuropathie et ceux d’une lignée dépourvue d’AMPK. L’étude de l’évolution de la maladie dans des animaux issus de ces croisements permettront de valider ou non les hypothèses sur le rôle de l’AMPK dans la sclérose latérale amyotrophique. Les résultats obtenus préciseront l’utilité de poursuivre des recherches dans cet axe pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire.







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